Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Levetiracetam Aurovitas

Lewetyracetam, substancja czynna wchodząca w skład produktu Levetiracetam Aurovitas, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały standardowe procedury dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, a także ocenę wpływu na rozrodczość i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa leku w warunkach klinicznych.¹

Badania toksykologiczne i obserwowane działania na narządy wewnętrzne

W standardowych badaniach przedklinicznych lewetyracetamu nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi. Jednak zaobserwowano pewne zmiany u gryzoni laboratoryjnych, które mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów, a w mniejszym stopniu również u myszy, przy ekspozycji na lek porównywalnej do tej występującej u ludzi, odnotowano działania niepożądane dotyczące głównie wątroby. Zmiany te miały charakter adaptacyjny i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby – obserwowane jako reakcja adaptacyjna na długotrwałe podawanie leku
• Przerost środkowej części zrazika – zmiany architektoniczne w tkance wątrobowej
• Nacieczenie tłuszczowe – akumulacja lipidów w komórkach wątrobowych
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu – wskaźnik biochemiczny zmiany funkcji wątroby

Warto podkreślić, że powyższe zmiany miały charakter adaptacyjny i nie stwierdzono ich w późniejszych badaniach klinicznych u ludzi. Oznacza to, że chociaż zmiany te występowały w modelach zwierzęcych, nie muszą one przekładać się na podobne efekty u pacjentów przyjmujących lek w warunkach terapeutycznych.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały brak negatywnego wpływu lewetyracetamu na funkcje rozrodcze zarówno u samic, jak i samców szczurów. Nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 6-krotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m², nie zaobserwowano niepożądanych działań wpływających na płodność czy zdolności reprodukcyjne badanych zwierząt.⁴

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach. W badaniach tych zastosowano następujące dawki lewetyracetamu:⁵

• 400 mg/kg masy ciała/dobę
• 1200 mg/kg masy ciała/dobę
• 3600 mg/kg masy ciała/dobę

W jednym z dwóch badań EFD po zastosowaniu najwyższej dawki (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy płodu. Zmniejszeniu temu towarzyszyło marginalne zwiększenie częstości występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Ważnym aspektem jest jednak fakt, że nie stwierdzono wpływu leku na śmiertelność zarodków ani nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co odpowiada 12-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL określono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁶

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u królików

Rozszerzając zakres badań przedklinicznych, przeprowadzono również cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach. W badaniach tych zastosowano następujące dawki lewetyracetamu:⁷

• 200 mg/kg masy ciała/dobę
• 600 mg/kg masy ciała/dobę
• 800 mg/kg masy ciała/dobę
• 1200 mg/kg masy ciała/dobę
• 1800 mg/kg masy ciała/dobę

Najwyższa dawka wynosząca 1800 mg/kg mc./dobę wykazywała wyraźną toksyczność dla ciężarnych samic królików. Zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, które było związane ze zwiększoną częstością występowania nieprawidłowości w układzie krążenia oraz szkieletowych. Dla samic królików dawkę NOAEL określono jako mniejszą niż 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów wartość NOAEL wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce równej maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka 1800 mg/kg mc./dobę wykazywała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i powodowała zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła 8

Badania rozwoju okołoporodowego i poporodowego

W celu kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w okresie ciąży i laktacji, przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów. W badaniu tym zastosowano następujące dawki leku:⁹

• 70 mg/kg masy ciała/dobę
• 350 mg/kg masy ciała/dobę
• 1800 mg/kg masy ciała/dobę

Ustalono, że dawka NOAEL wynosiła co najmniej 1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0 (matek), jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te wskazują na bezpieczeństwo stosowania lewetyracetamu w okresie okołoporodowym i poporodowym przy zachowaniu odpowiedniego dawkowania.¹⁰

Badania na noworodkach i młodych zwierzętach

Dodatkowe badania przeprowadzone na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie wykazały działań niepożądanych w standardowych parametrach (punktach końcowych) dotyczących rozwoju czy dojrzewania. Badania te prowadzono przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te sugerują, że lewetyracetam wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa również u młodych organizmów, co może mieć istotne znaczenie przy stosowaniu leku w populacji pediatrycznej.¹¹