Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, obejmującym dobrą rozpuszczalność, zdolność przenikania przez błony biologiczne oraz liniowość parametrów farmakokinetycznych. Profil farmakokinetyczny wykazuje niewielką zmienność zarówno wewnątrz-, jak i międzyosobniczą, a po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu leku. W badaniach nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny u osób zdrowych i pacjentów z padaczką, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie i liniowy charakter farmakokinetyki, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie przyjętej dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta cecha znacząco ułatwia prowadzenie terapii, ponieważ eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.²

W badaniach wykazano istotną korelację pomiędzy stężeniem lewetyracetamu w ślinie i osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla postaci tabletkowej oraz w pomiarach wykonanych po 4 godzinach od podania roztworu doustnego. Obserwacja ta może mieć znaczenie w kontekście potencjalnego nieinwazyjnego monitorowania leku.³

Wchłanianie

Lewetyracetam podany doustnie ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%, co stanowi istotną zaletę kliniczną tego leku. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, po około 1,3 godzinie od podania. W przypadku regularnego dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny ustala się po 2 dniach stosowania leku.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml. Natomiast w przypadku wielokrotnego podawania dawki 1000 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax zwiększa się do 43 µg/ml. Co istotne dla praktyki klinicznej, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁵

Dystrybucja

W literaturze brakuje szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 10%. Ta właściwość zmniejsza ryzyko interakcji lekowych wynikających z konkurencji o miejsca wiązania z białkami.<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (6

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Wskazuje to na dobrą dystrybucję leku w płynach ustrojowych i tkankach.⁷

Metabolizm

Lewetyracetam charakteryzuje się niskim stopniem metabolizmu u ludzi, co stanowi istotną zaletę w kontekście potencjalnych interakcji lekowych. Główny szlak metaboliczny, odpowiadający za przekształcenie 24% podanej dawki, stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057.⁸

Hydroliza grupy acetamidowej zachodzi w wielu tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Co istotne, metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Warto podkreślić, że proces ten nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych.⁹

W procesie metabolizmu lewetyracetamu zidentyfikowano dwa dodatkowe metabolity o mniejszym znaczeniu: jeden powstający poprzez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (stanowiący 1,6% dawki) oraz drugi powstający w wyniku otwarcia pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe, niezidentyfikowane dokładnie metabolity, stanowią zaledwie 0,6% podanej dawki.¹⁰

W badaniach nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo, zarówno dla lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu, co świadczy o stabilności stereochemicznej leku w warunkach fizjologicznych.¹¹

W badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności kluczowych izoform cytochromu P450 wątrobowego (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz hydroksylazy epoksydowej. Dodatkowo, lewetyracetam nie wpływa na proces glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.¹²

Badania na hodowlach ludzkich hepatocytów wykazały, że lewetyracetam wywiera jedynie minimalny wpływ lub nie wpływa wcale na aktywność CYP1A2, SULT1E1 oraz UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Jednakże dane z badań in vitro oraz wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną sugerują, że nie należy spodziewać się znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Całokształt tych obserwacji wskazuje na niskie prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi lekami.¹³

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania ani po wielokrotnym podawaniu leku. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁴

Lewetyracetam jest wydalany głównie przez nerki – średnio 95% podanej dawki jest eliminowane tą drogą, przy czym około 93% dawki zostaje wydalone w ciągu 48 godzin od podania. Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki, co potwierdza dominującą rolę wydalania nerkowego.¹⁵

W ciągu pierwszych 48 godzin od podania, około 66% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lewetyracetamu, a 24% w postaci jego głównego metabolitu (ucb L057).¹⁶

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Mechanizm wydalania lewetyracetamu polega na filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową. Główny metabolit jest wydalany zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależne od filtracji. Ważną cechą farmakokinetyczną lewetyracetamu jest korelacja między jego wydalaniem a klirensem kreatyniny.¹⁷

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu ulega wydłużeniu o około 40% (do 10-11 godzin), co jest bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej grupie wiekowej. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych implikuje konieczność modyfikacji dawkowania zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne lewetyracetamu wykazują istotną korelację z funkcją nerek. Zarówno całkowity pozorny klirens lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu, są ściśle skorelowane z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁹

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin w okresie międzydializacyjnym. W trakcie zabiegu hemodializy okres półtrwania skraca się do około 3,1 godziny. W czasie standardowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu obecnego w organizmie.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu, co jest zgodne z jego niewielkim metabolizmem wątrobowym. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, jednak nie było to spowodowane bezpośrednio dysfunkcją wątroby, lecz współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek.²¹

Farmakokinetyka u dzieci

Dzieci (4-12 lat)

Badania farmakokinetyczne u dzieci z padaczką w wieku od 6 do 12 lat wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg masy ciała) okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens lewetyracetamu przeliczony na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.²²

W badaniach nad podawaniem wielokrotnym dawek lewetyracetamu (20-60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lek był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało w czasie od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowy i proporcjonalny do dawki wzrost stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.²³

Niemowlęta i dzieci (1 miesiąc-4 lata)

Badania farmakokinetyczne u dzieci z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało po około 1 godzinie od podania. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu z osobami dorosłymi (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁴

Analiza populacyjna parametrów farmakokinetycznych przeprowadzona u pacjentów w przedziale wiekowym od 1 miesiąca do 16 lat wykazała istotną korelację między masą ciała a pozornym klirensem (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji. Również wiek pacjentów wpływał na oba parametry, przy czym efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci, zmniejszał się wraz z wiekiem i stawał się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²⁵

W obu analizach farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej zaobserwowano wzrost pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Ta interakcja może mieć istotne znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu lewetyracetamu z induktorami enzymów.²⁶