Właściwości farmakodynamiczne
Levetiracetam Aurovitas 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku – wprowadzenie

Lewetyracetam jest substancją przeciwpadaczkową należącą do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Chemicznie jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Co istotne, struktura chemiczna lewetyracetamu nie wykazuje podobieństwa do żadnych innych znanych substancji o działaniu przeciwpadaczkowym stosowanych w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany i wyjaśniony. Badania przeprowadzone zarówno w warunkach laboratoryjnych (in vitro), jak i na modelach zwierzęcych (in vivo) wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani na przebieg fizjologicznych procesów neurotransmisji.²

Wpływ na poziom jonów wapnia

Badania laboratoryjne wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na poziom jonów wapniowych (Ca²⁺) w komórkach nerwowych poprzez dwa główne mechanizmy:

• częściowe hamowanie przepływu jonów Ca²⁺ przez kanały wapniowe typu N
• ograniczanie uwalniania wewnątrzkomórkowych zasobów jonów Ca²⁺ zmagazynowanych w neuronach

Dodatkowo, lewetyracetam wykazuje zdolność do częściowego znoszenia hamującego wpływu jonów cynku i beta-karbolin na prądy bramkowane przez receptory GABA (kwasu γ-aminomasłowego) i glicynę.³

Interakcja z białkiem pęcherzykowym SV2A

Kluczowym odkryciem w badaniach laboratoryjnych jest fakt, że lewetyracetam wiąże się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, zidentyfikowanym jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to odgrywa istotną rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych z błoną presynaptyczną oraz w egzocytozie neuroprzekaźników. Zaobserwowano istotną korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (i jego analogów) do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Obserwacja ta wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A prawdopodobnie stanowi podstawowy mechanizm przeciwpadaczkowego działania tego leku.⁴

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronne działanie przeciwdrgawkowe w licznych zwierzęcych modelach padaczki, zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Istotne jest, że substancja ta nie wywołuje sama z siebie działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego lewetyracetamu potwierdzono u pacjentów zarówno z padaczką przebiegającą z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG), w tym w ocenie odpowiedzi na przerywane bodźce świetlne.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Lewetyracetam został przebadany klinicznie jako terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u różnych grup wiekowych, począwszy od niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia, przez dzieci, młodzież, aż do pacjentów dorosłych.⁶

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została udowodniona w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo. Badania te obejmowały stosowanie lewetyracetamu w dawkach dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, przez okres do 18 tygodni. Zbiorcza analiza wyników tych badań wykazała istotną redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia). Odsetek pacjentów z taką redukcją wynosił:

• 27,7% dla dawki 1000 mg/dobę
• 31,6% dla dawki 2000 mg/dobę
• 41,3% dla dawki 3000 mg/dobę

W grupie otrzymującej placebo odsetek ten wynosił jedynie 12,6%.⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W grupie pediatrycznej w wieku od 4 do 16 lat, skuteczność lewetyracetamu oceniano w 14-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 198 pacjentów, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę podzielonej na dwie dawki. Analiza wyników wykazała, że u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem wystąpiło zmniejszenie częstości napadów częściowych o ≥50% w porównaniu z 19,6% w grupie placebo. Długotrwałe leczenie przyniosło całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.⁸

Skuteczność u niemowląt i młodszych dzieci

Lewetyracetam badano również u najmłodszych pacjentów w wieku od 1 miesiąca życia do poniżej 4 lat. Przeprowadzono 5-dniowe badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 116 pacjentów. Chorzy otrzymywali roztwór doustny w dawkach zależnych od wieku:

• niemowlęta od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększane do 40 mg/kg mc./dobę
• niemowlęta i dzieci od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększane do 50 mg/kg mc./dobę

W każdym przypadku całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych.⁹

Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie, definiowaną jako zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Oceny dokonywano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez zaślepionego badacza. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w okresie oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam, w porównaniu do 19,6% w grupie placebo. Te wyniki były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. Podczas długotrwałej terapii u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów – przez co najmniej rok.¹⁰

Warto zaznaczyć, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego jedynie 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹¹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, zaprojektowanym w celu wykazania równoważności (non-inferiority) względem karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Do badania włączono 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo zdiagnozowaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej karbamazepinę CR (400-1200 mg/dobę) lub lewetyracetam (1000-3000 mg/dobę). Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od indywidualnej odpowiedzi na terapię.¹²

Sześciomiesięczny okres bez napadów (główny punkt końcowy badania) osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2), co potwierdza równoważność obu metod leczenia. W dłuższej perspektywie, po 12 miesiącach terapii, napady ustąpiły u ponad połowy pacjentów w obu grupach (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹³

Badanie odzwierciedlające praktykę kliniczną wykazało, że u części pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na leczenie lewetyracetamem stosowanym początkowo jako terapia wspomagająca, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych innych leków przeciwpadaczkowych.¹⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną i napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych. U większości uczestników badania zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁵

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, w porównaniu do wartości wyjściowych, osiągnięto u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i jedynie u 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami PGTC w przebiegu różnych zespołów klinicznych (młodzieńczej padaczki mioklonicznej, młodzieńczej padaczki z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczki z napadami nieświadomości oraz padaczki z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁷

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej osiągnięto u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu z 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹⁸