Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewofloksacyny

Dane przedkliniczne dotyczące lewofloksacyny, uzyskane w ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych, obejmujących ocenę toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla populacji ludzkiej. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych w poszczególnych obszarach bezpieczeństwa stosowania leku Levalox 5 mg/ml.¹

Wpływ na płodność i rozrodczość

W przeprowadzonych badaniach na modelach zwierzęcych nie zaobserwowano negatywnego wpływu lewofloksacyny na płodność ani ogólne zdolności rozrodcze szczurów. Jedynym odnotowanym działaniem niepożądanym było opóźnienie dojrzewania płodu, które wystąpiło w wyniku toksycznego oddziaływania substancji czynnej na organizm samic będących w ciąży. Zjawisko to stanowiło efekt wtórny wynikający z toksyczności matczynej, a nie bezpośrednie działanie teratogenne.²

Potencjał genotoksyczny

Ocena genotoksyczności lewofloksacyny wykazała złożony profil działania, zależny od rodzaju testu i warunków badania. W testach in vitro nie stwierdzono indukcji mutacji genowych w hodowlach komórek bakteryjnych ani komórek ssaków. Zaobserwowano natomiast zdolność do wywoływania aberracji chromosomowych w hodowli in vitro komórek płucnych chomika chińskiego, co wiąże się prawdopodobnie z mechanizmem działania lewofloksacyny polegającym na hamowaniu aktywności topoizomerazy II.³

Kompleksowe badania genotoksyczności w warunkach in vivo, obejmujące:

• Test mikrojąderkowy – oceniający zdolność indukcji uszkodzeń chromosomów
• Test wymiany siostrzanych chromatyd – badający częstość wymiany materiału genetycznego między chromatydami
• Test syntezy „nieprogramowanego” DNA – mierzący naprawę DNA po ekspozycji na potencjalny mutagen
• Test dominacji letalnej – oceniający wpływ na zdolności reprodukcyjne

nie wykazały genotoksycznego działania lewofloksacyny, co sugeruje, że potencjalny efekt obserwowany w warunkach in vitro nie przekłada się na działanie w żywym organizmie.⁴

Potencjał fototoksyczny i fotogeotoksyczny

W ramach oceny potencjału fototoksycznego, przeprowadzono badania na myszach, które wykazały, że lewofloksacyna może wykazywać działanie fototoksyczne, jednak wyłącznie po zastosowaniu bardzo dużych dawek, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. W badaniach fotomutagenności nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lewofloksacyny w obecności promieniowania UV. Co istotne, testy fotokarcinogenności wykazały wręcz działanie przeciwne – odnotowano zmniejszenie rozwoju komórek nowotworowych pod wpływem lewofloksacyny.⁵

Wpływ na tkankę chrzęstną

W badaniach toksykologicznych zaobserwowano potencjał lewofloksacyny do oddziaływania na chrząstki stawowe. Efekt ten, charakterystyczny dla całej grupy fluorochinolonów, przejawiał się tworzeniem odwarstwień i jam w tkance chrzęstnej. Zjawisko to występowało zarówno u szczurów, jak i psów, przy czym wyraźnie silniejsze efekty obserwowano u osobników młodych, których układ kostno-stawowy znajdował się w fazie intensywnego wzrostu i rozwoju. Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne, gdyż stanowią naukową podstawę dla przeciwwskazania do stosowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny, u dzieci i młodzieży w fazie wzrostu.⁶