Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem charakteryzującym się obecnością asymetrycznego atomu węgla, co warunkuje występowanie czynnych optycznie postaci S(-) i R(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność obserwuje się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid podany doustnie na czczo u zdrowych ochotników charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Warto podkreślić, że wielokrotne dawkowanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Badania wykazały, że równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych obniża wchłanianie lenalidomidu, powodując około 20% obniżenie pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenie wartości C_max w osoczu. Jednak należy zauważyć, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych lenalidomid był podawany niezależnie od posiłków, a skuteczność oraz bezpieczeństwo leku zostały potwierdzone. W związku z tym, lenalidomid może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Analizy farmakokinetyczne populacji wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek jest obecny w spermie ludzkiej w niskim stężeniu (< 0,01% dawki) po podaniu dawki 25 mg/dobę, ale staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był mały i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (5

Metabolizm

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te sugerują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji międzylekowych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu z substratami tych enzymów.⁶

Lenalidomid nie jest substratem dla wielu białek transportowych, co potwierdziły badania in vitro. Nie jest on substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Badania in vivo wykazały również, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Eliminacja

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez nerki, przy czym wydalanie nerkowe stanowi 90% wydalania całkowitego, a pozostałe 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek w niewielkim stopniu podlega procesom metabolicznym, gdyż aż 82% podanej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany aktywnie przez mechanizmy sekrecji kanalikowej.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godzin (zakres 3-5 godzin). Podobny zakres wartości okresu półtrwania obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, populacyjne analizy farmakokinetyczne obejmowały osoby w szerokim zakresie wieku (39-85 lat). Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem. Jednak ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek.¹⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz oszacowanie klirensu kreatyniny przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była większa:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek,¹²
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek,¹³
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej.¹⁴

Wraz ze spadkiem funkcji nerek obserwuje się również wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, a wartość C_max jest podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 15}

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte około 30% lenalidomidu z organizmu, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u pacjentów dializowanych.¹⁶

Niewydolność wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniały osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazały one, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Warto podkreślić, że nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w tych grupach pacjentów.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.”>17}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg),¹⁸
• płeć,¹⁹
• rasa,²⁰
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza).²¹