Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Medical Valley 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Medical Valley

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego lenalidomidu obejmuje szereg badań przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa lenalidomidu przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność rozwojowa

Przeprowadzono szczegółowe badania rozwoju zarodkowo-płodowego u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie leku. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w okresie ciąży, zaobserwowano szereg zewnętrznych wad wrodzonych, w tym:²

• Atrezję odbytu – brak prawidłowo uformowanego odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, obejmujące:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny z brakiem rotacji i/lub brakiem części kończyny
  • Oligodaktylię (zmniejszona liczba palców) i/lub polidaktylię (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów stwierdzono również różnorodne zmiany w obrębie narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Zmniejszony pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Podobne badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące wady rozwojowe:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Należy podkreślić, że chociaż niektóre z tych efektów wystąpiły przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że minimalne dawki letalne lenalidomidu po podaniu doustnym u gryzoni przekraczają 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

W przypadku oceny toksyczności przewlekłej przeprowadzono badania na szczurach i małpach:

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania na małpach

W badaniach na małpach zastosowano różne schematy dawkowania, obserwując zróżnicowane efekty toksyczne:

• Dawki 4 i 6 mg/kg/dobę podawane przez maksymalnie 20 tygodni prowadziły do:
  • Zwiększonej śmiertelności
  • Znacznej toksyczności objawiającej się znaczną utratą masy ciała
  • Zmniejszenia liczby krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi
  • Krwotoków wielonarządowych
  • Zapalenia przewodu pokarmowego
  • Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego
• Dawki 1 i 2 mg/kg/dobę podawane przez maksymalnie 1 rok powodowały:
  • Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
  • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
  • Atrofię grasicy
  • Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu dawce stosowanej u ludzi (porównanie na podstawie AUC)

Powyższe wyniki wskazują na istotne działanie toksyczne lenalidomidu na układ krwiotwórczy i limfatyczny, zwłaszcza przy wyższych dawkach.⁸

Potencjał genotoksyczny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności lenalidomidu zarówno in vitro, jak i in vivo:⁹

Badania in vitro obejmowały:

• Testy mutacji u bakterii
• Testy na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki wszystkich tych badań wskazują na brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹⁰

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które oceniłyby potencjał wywoływania nowotworów przy długotrwałej ekspozycji.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu można sformułować następujące wnioski:

1. Lek wykazuje istotne działanie teratogenne, powodując wady wrodzone u potomstwa zwierząt eksponowanych na lenalidomid w czasie ciąży.
2. Przy przewlekłym podawaniu lenalidomid wywiera toksyczny wpływ na nerki u szczurów oraz układ krwiotwórczy i limfatyczny u małp.
3. Toksyczność ostra leku jest stosunkowo niska.
4. Lenalidomid nie wykazuje działania mutagennego w testach genotoksyczności.

Powyższe dane przedkliniczne stanowią ważną podstawę dla określenia profilu bezpieczeństwa lenalidomidu w praktyce klinicznej, zwłaszcza w kontekście przeciwwskazań do stosowania u kobiet w ciąży oraz konieczności monitorowania parametrów hematologicznych i nerkowych podczas terapii.¹²