Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Glenmark 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna o względnych stężeniach enancjomerów w osoczu wynoszących około 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid po podaniu doustnym wchłania się szybko, szczególnie na czczo u zdrowych ochotników, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 0,5 do 2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększają się proporcjonalnie do wielkości dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu lub posiłków wysokokalorycznych przez zdrowych ochotników obniża wchłanianie lenalidomidu, co skutkuje zmniejszeniem powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o około 20% oraz obniżeniem wartości Cmax w osoczu o 50%. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w których oceniano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym lek może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i bez niego.³

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niskie. Badania in vitro z użyciem (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Ta niska wartość może mieć istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁵

Lenalidomid przenika do spermy ludzkiej, jednak w stężeniach bardzo niskich – poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Co istotne, lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia terapii.⁶

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te sugerują, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. W związku z tym, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest niewielkie.⁷

Badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu istotnych transporterów lekowych, w tym: ludzkiego białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁸

Ponadto, badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji leków na poziomie transporterów.⁹

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi 90%, natomiast pozostałe 4% wydala się z kałem. Istotne jest, że metabolizm lenalidomidu jest ograniczony – aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Główne metabolity to hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, stanowiące odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest przynajmniej częściowo wydalany aktywnie, poprzez procesy sekrecji kanalikowej.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg na dobę wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin). Podobny zakres okresu półtrwania (3-5 godzin) obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.¹²

Wpływ czynników wewnętrznych

Wiek

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku. Oznacza to, że sam wiek nie wpływa na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki oraz monitorowania funkcji nerek.¹³

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na osobach z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobami nowotworowymi) wykazały istotny wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. Oceny czynności nerek dokonano za pomocą dwóch metod: pomiaru klirensu kreatyniny w moczu przez 24 godziny oraz szacowanego klirensu kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁴

Wyniki badań wskazują na wyraźną zależność pomiędzy czynnością nerek a klirensem lenalidomidu. Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. Obserwowano, że AUC było zwiększone około:

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• 5-krotnie u osób ze schyłkową niewydolnością nerek w fazie końcowej

Wartości te odnoszą się do porównania z grupą osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Okres półtrwania lenalidomidu wyraźnie się wydłuża wraz z pogorszeniem funkcji nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Ważną obserwacją jest fakt, że stopień zaburzenia czynności nerek nie wpływa na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Około 30% leku zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy, co należy uwzględnić podczas dostosowywania dawki u pacjentów poddawanych temu zabiegowi.¹⁷

Niewydolność wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki obejmowały także osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16), definiowaną jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN (górna granica normy) lub AST > GGN. Wyniki tych badań wykazały, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.¹⁸

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, co stanowi ograniczenie w pełnej ocenie wpływu funkcji wątroby na farmakokinetykę leku.¹⁹

Inne czynniki

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens leku u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne lenalidomidu pozostają stabilne niezależnie od tych zmiennych demograficznych i klinicznych, co ułatwia przewidywalność działania leku w różnych populacjach pacjentów.²⁰

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych