Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Glenmark 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu dostarczają istotnych danych na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Dane te opierają się na szeregu badań dotyczących toksyczności ostrej, przewlekłej, mutagenności oraz rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym gryzoniach i naczelnych.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg mc. na dobę, wykazały wyraźne działanie teratogenne tego związku. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w trakcie ciąży, obserwowano liczne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – nieprawidłowe zamknięcie przewodu odbytowego
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, obejmujące:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Wadliwie rozwinięte struktury kończyn
  • Brak prawidłowej rotacji kończyn
  • Częściowy lub całkowity brak elementów kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo, u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na narządach wewnętrznych
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące wady rozwojowe:⁴

• Brak płata środkowego płuc (po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę) – efekt zależny od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek (po dawce 20 mg/kg mc. na dobę)
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów (po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę)

Chociaż niektóre z tych efektów obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, wiele z nich można przypisać bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg mc. na dobę. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono zarówno na gryzoniach (szczurach), jak i na naczelnych (małpach). Obserwowane efekty różniły się w zależności od gatunku i dawki.

Toksyczność przewlekła u szczurów

Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę u szczurów przez okres do 26 tygodni spowodowało:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych po zastosowaniu wszystkich trzech dawek
• Efekt ten był bardziej wyrażony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Toksyczność przewlekła u małp

Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg mc. na dobę u małp przez okres do 20 tygodni prowadziło do:⁹

• Śmiertelności
• Znacznej toksyczności objawiającej się:
  • Znaczną utratą masy ciała
  • Zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek
  • Krwotokiem wielonarządowym
  • Zapaleniem przewodu pokarmowego
  • Atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach, wielokrotne stosowanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg mc. na dobę u małp przez okres do 1 roku spowodowało:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych po dawce 1 mg/kg mc. na dobę, co odpowiadało w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC.¹¹

Mutagenność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania mutagenności in vitro

• Test mutacji wstecznych u bakterii
• Test aberracji chromosomowych na limfocytach ludzkich
• Test mutacji komórek chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania mutagenności in vivo

• Test mikrojądrowy w komórkach szpiku kostnego szczura

Wszystkie przeprowadzone badania wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji o potencjalnym ryzyku rozwoju nowotworów w wyniku długotrwałego stosowania tego leku.¹⁴