Działania niepożądane leku Lenalidomide Glenmark

Lenalidomid, substancja czynna leku Lenalidomide Glenmark, jest związana z szeregiem działań niepożądanych, które mogą wystąpić w trakcie terapii. Profil bezpieczeństwa lenalidomidu został ustalony na podstawie licznych badań klinicznych obejmujących pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym ze szpiczakiem mnogim (nowo rozpoznanym i wcześniej leczonym), zespołami mielodysplastycznymi, chłoniakiem z komórek płaszcza oraz chłoniakiem grudkowym.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane bardzo często (≥1/10) u pacjentów leczonych lenalidomidem obejmują:

• Zaburzenia hematologiczne: neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia²
• Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne, zapalenie oskrzeli, grypa, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowo-gardłowej³
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności⁴
• Zaburzenia skórne: wysypka, suchość skóry⁵
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: kurcze spastyczne mięśni⁶
• Zaburzenia metaboliczne: hipokaliemia⁷
• Zaburzenia układu nerwowego: parestezje⁸
• Zaburzenia układu oddechowego: kaszel⁹
• Zaburzenia wątroby: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby¹⁰

Ciężkie działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi podczas leczenia lenalidomidem, należą:

• Gorączka neutropeniczna – stan zagrożenia życia wymagający natychmiastowej interwencji¹¹
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) – potencjalnie zagrażające życiu powikłanie¹²
• Ciężkie zakażenia, w tym zapalenie płuc, sepsa i bakteriemia¹³
• Neutropenia i trombocytopenia 3. lub 4. stopnia – ciężkie zaburzenia hematologiczne¹⁴
• Pancytopenia – rzadsze, ale poważne zaburzenie hematologiczne¹⁵

Różnice w profilu bezpieczeństwa według wskazań

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu różni się w zależności od wskazania terapeutycznego i schematu leczenia:¹⁶

Szpiczak mnogi – leczenie podtrzymujące

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) najczęściej obserwowane ciężkie działania niepożądane to:

• Zapalenie płuc (10,6%) w badaniu IFM 2005-02¹⁷
• Zakażenie płuc (9,4%) w badaniu CALGB 100104¹⁸

Najczęstsze działania niepożądane w badaniu IFM 2005-02 to: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze spastyczne mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) oraz gorączka (20,5%).¹⁹

Natomiast w badaniu CALGB 100104 najczęściej zgłaszano: neutropenię (79,0%), trombocytopenię (72,3%), biegunkę (54,5%), wysypkę (31,7%), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8%), zmęczenie (22,8%), leukopenię (22,8%) i niedokrwistość (21,0%).²⁰

Szpiczak mnogi – terapia skojarzona

U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥5%) to:

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)²¹
• Zakażenie płuc (5,7%)²²
• Odwodnienie (5,0%)²³

Najczęstsze działania niepożądane w schemacie RVd to: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%) i hipokalcemia (50,0%).²⁴

Zespoły mielodysplastyczne

W leczeniu zespołów mielodysplastycznych najczęstsze ciężkie działania niepożądane obejmują:

• Żylną chorobę zakrzepowo-zatorową²⁵
• Neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną i trombocytopenię 3. lub 4. stopnia²⁶

Najczęstsze działania niepożądane to: neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) i skurcze mięśni (16,7%).²⁷

Chłoniak z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza najczęstsze ciężkie działania niepożądane (różnica co najmniej 2 punktów procentowych) to:

• Neutropenia (3,6%)²⁸
• Zatorowość płucna (3,6%)²⁹
• Biegunka (3,6%)³⁰

Najczęstsze działania niepożądane to: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (16,2%).³¹

W badaniu MCL-002 zaobserwowano znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni), szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia. Odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) w grupie kontrolnej.³²

Chłoniak grudkowy

W leczeniu chłoniaka grudkowego najczęstsze ciężkie działania niepożądane (różnica co najmniej 1 punkt procentowy) w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z rytuksymabem to:

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)³³
• Zatorowość płucna (2,7%)³⁴
• Zapalenie płuc (2,7%)³⁵

Najczęstsze działania niepożądane to: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%).³⁶

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane lenalidomidu wraz z ich częstością występowania i nasileniem. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie ze standardową konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).³⁷

Szczególne zagrożenia związane z bezpieczeństwem

Ryzyko zgonu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza

W badaniu MCL-002 zaobserwowano znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) u pacjentów leczonych lenalidomidem. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia. W tej grupie odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie lenalidomidu w porównaniu do 2/28 (7%) w grupie kontrolnej.³⁸

Duży rozmiar guza definiowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia w tej grupie były zdarzenia niepożądane (64%).³⁹

Zaburzenia hematologiczne

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lenalidomidu są zaburzenia hematologiczne, w szczególności neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość. Częstość występowania tych zaburzeń jest wysoka we wszystkich wskazaniach:⁴⁰

• W leczeniu podtrzymującym szpiczaka mnogiego neutropenia występowała u 60,8-79,0% pacjentów, trombocytopenia u 23,5-72,3%⁴¹
• W zespołach mielodysplastycznych neutropenia występowała u 76,8%, trombocytopenia u 46,4%⁴²
• W chłoniaku z komórek płaszcza neutropenia występowała u 50,9%, niedokrwistość u 28,7%⁴³
• W chłoniaku grudkowym neutropenia występowała u 58,2%, leukopenia u 28,8%⁴⁴

Czynniki wpływające na profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu może być modyfikowany przez różne czynniki:⁴⁵

• Czas trwania leczenia – dłuższy czas trwania leczenia może zwiększać ryzyko niektórych działań niepożądanych⁴⁶
• Wielkość guza – u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza z dużym rozmiarem guza występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu i przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych⁴⁷
• Leczenie skojarzone – stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z innymi lekami (np. deksametazonem, bortezomibem, rytuksymabem) może wpływać na profil działań niepożądanych⁴⁸

Inne ważne działania niepożądane

Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, należy zwrócić uwagę na inne istotne działania niepożądane, które mogą występować podczas leczenia lenalidomidem:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) – występuje z różną częstością w zależności od wskazania i może stanowić poważne, zagrażające życiu powikłanie⁴⁹
• Zakażenia – w szczególności zapalenie płuc i zakażenia górnych dróg oddechowych występują często i mogą być poważne⁵⁰
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – biegunka, zaparcia, nudności, wymioty występują często i mogą wpływać na jakość życia pacjentów⁵¹
• Neuropatia obwodowa – szczególnie często przy leczeniu skojarzonym z bortezomibem (71,8%)⁵²