Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu

Leflunomid podlega szybkiej biotransformacji do aktywnego metabolitu A771726 podczas metabolizmu pierwszego przejścia, który zachodzi w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki macierzystej. W większości przypadków, niezmieniona forma leflunomidu nie jest wykrywana w osoczu, moczu czy kale, a jeśli już, to w stężeniach rzędu nanogramów na mililitr. Metabolit A771726 jest odpowiedzialny za wszystkie działania farmakologiczne leku obserwowane in vivo.¹

Wchłanianie

Badania z użyciem preparatu znakowanego izotopem 14C wykazały, że wchłanianiu ulega od 82% do 95% podanej dawki leflunomidu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i może wynosić od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że leflunomid można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny zarówno po podaniu na czczo, jak i w trakcie jedzenia.²

Z uwagi na wyjątkowo długi biologiczny okres półtrwania A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby. Zabieg ten umożliwia szybsze osiągnięcie stanu równowagi stężenia metabolitu w osoczu. Szacuje się, że bez zastosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu byłoby osiągane dopiero po około 2 miesiącach.³

Badania kliniczne, w których pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów podawano wielokrotne dawki leku, wykazały liniowość parametrów farmakokinetycznych metabolitu A771726 w zakresie dawek 5-25 mg. Stwierdzono wyraźną zależność między wynikiem klinicznym, stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu standardowej dawki terapeutycznej 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosi około 35 µg/ml. W stanie równowagi obserwuje się kumulację stężenia metabolitu w osoczu około 33-35 razy w porównaniu do podania dawki pojedynczej.⁴

Dystrybucja

A771726 charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, szczególnie z albuminami. Wolna frakcja metabolitu A771726, czyli niezwiązana z białkami, wynosi zaledwie około 0,62%. Wiązanie z białkami przebiega liniowo w zakresie stężeń terapeutycznych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek obserwuje się zmniejszone i bardziej zróżnicowane wiązanie A771726 z białkami.⁵

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami, A771726 może wchodzić w interakcje z innymi lekami poprzez wypieranie ich z połączeń białkowych. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach stosowanych klinicznie nie dochodzi do interakcji z warfaryną. Podobnie, ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń białkowych, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się 2-3 krotnie. Z drugiej strony, sam A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, zwiększając ich wolne frakcje o 10-50%. Kliniczne znaczenie tych oddziaływań pozostaje nieustalone.⁶

Objętość dystrybucji A771726 jest niewielka, około 11 litrów, co koreluje z wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Brak jest preferencyjnego wychwytu metabolitu przez erytrocyty.⁷

Metabolizm

Leflunomid metabolizowany jest do jednego głównego metabolitu A771726 oraz kilku metabolitów o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Co istotne, biotransformacja leflunomidu do A771726, jak również dalszy metabolizm tego związku, nie jest kontrolowana przez jeden konkretny enzym, ale odbywa się zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że enzymy cytochromu P-450 uczestniczą w metabolizmie leflunomidu tylko w niewielkim stopniu.⁸

Eliminacja

Eliminacja metabolitu A771726 przebiega powoli, z wartością klirensu wynoszącą około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi około 2 tygodnie. Po podaniu leflunomidu znakowanego izotopem, radioaktywność była wydalana równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i z moczem. Metabolit A771726 można wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki.⁹

Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (wykrywane w próbkach pobieranych w czasie od 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem jest A771726.¹⁰

Wykazano, że doustne podanie człowiekowi zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm ten prawdopodobnie polega na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Stanowi to istotną informację w kontekście postępowania w przypadku przedawkowania lub konieczności szybkiej eliminacji leku z organizmu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek, podając jednorazową dawkę 100 mg leflunomidu trzem chorym poddawanym hemodializie i trzem chorym poddawanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów leczonych metodą CAPD była podobna jak u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Jednak należy pamiętać, że aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, metabolizowany jest w wątrobie i wydalany z żółcią. Wszystkie te procesy mogą ulec zaburzeniu u pacjentów z dysfunkcją wątroby, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.¹³

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po podaniu leflunomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA – ang. Juvenile Rheumatoid Arthritis) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Analiza parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazała zmniejszoną ekspozycję systemową (mierzoną jako Css) na związek A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone. Istniejące dane wskazują jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości obserwowanych u młodszych dorosłych pacjentów.^{65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>15}