Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne leflunomidu obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Dane z tych badań dostarczają kluczowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do fazy badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Ocenę toksyczności ostrej przeprowadzono poprzez podawanie leflunomidu drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Badania toksyczności przewlekłej obejmowały szerszy zakres gatunków i dłuższe okresy ekspozycji: 3-miesięczne badania na myszach, 6-miesięczne badania na szczurach i psach oraz 1-miesięczne badania na małpach.²

W badaniach tych zidentyfikowano następujące narządy i układy jako szczególnie podatne na toksyczne działanie leflunomidu:³

• Szpik kostny – zaburzenia funkcji hematopoetycznej
• Krew – zmiany parametrów morfologicznych
• Układ pokarmowy – objawy toksyczności
• Skóra – zmiany patologiczne
• Śledziona – zaburzenia funkcji
• Grasica – zmiany strukturalne i funkcjonalne
• Węzły chłonne – nieprawidłowości w układzie limfatycznym

Główne skutki toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych dotyczyły układu hematologicznego i obejmowały:⁴

• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby erytrocytów i/lub stężenia hemoglobiny
• Leukopenię – zmniejszenie liczby białych krwinek
• Trombocytopenię – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Choroby szpiku – zaburzenia funkcji szpiku kostnego

Wymienione powyżej efekty toksyczne wynikają bezpośrednio z podstawowego mechanizmu działania leflunomidu, czyli hamowania syntezy DNA.⁵

W badaniach na szczurach i psach zaobserwowano obecność ciałek Heinza i/lub ciałek Howell-Jolly’ego w komórkach krwi, co wskazuje na zaburzenia dojrzewania erytrocytów.⁶

Ponadto stwierdzono inne działania toksyczne, obejmujące:⁷

• Zmiany w sercu
• Uszkodzenia wątroby
• Zmiany patologiczne w rogówce
• Zaburzenia w drogach oddechowych

Wymienione wyżej działania niepożądane można w dużej mierze przypisać wtórnym infekcjom, które rozwinęły się w następstwie immunosupresji wywołanej przez leflunomid.⁸

Co szczególnie istotne, toksyczne działanie leflunomidu obserwowano u zwierząt przy dawkach odpowiadających dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi, co wskazuje na konieczność ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii.⁹

Potencjał mutagenny

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono, aby sam leflunomid wykazywał działanie mutagenne.¹⁰ Jednakże, jeden z jego metabolitów, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał potencjał genotoksyczny w badaniach in vitro, powodując:¹¹

• Uszkodzenia chromosomów – strukturalne aberracje
• Mutacje punktowe – zmiany w pojedynczych nukleotydach

Należy jednak podkreślić, że brakuje wystarczających danych, które pozwoliłyby na ocenę rzeczywistego znaczenia klinicznego tych obserwacji i odniesienie ich do potencjalnego działania in vivo.¹²

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego leflunomidu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni z odmiennymi wynikami:¹³

• Szczury – nie wykazano działania rakotwórczego
• Myszy – zaobserwowano zależne od płci i dawki zmiany nowotworowe

U samców myszy otrzymujących najwyższe dawki leflunomidu stwierdzono zwiększoną częstość występowania chłoniaka złośliwego. Efekt ten prawdopodobnie wiąże się z immunosupresyjnymi właściwościami leku.¹⁴

Natomiast u samic myszy zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania:¹⁵

• Gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego – nowotwór łagodny płuc
• Raka płuca – nowotwór złośliwy

Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne w kontekście stosowania leflunomidu u ludzi.¹⁶

Wpływ na rozród i płodność

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcych modelach nie wykazano, aby leflunomid posiadał właściwości antygenowe.¹⁷

Przy stosowaniu dawek w zakresie terapeutycznym odpowiadającym dawkom stosowanym u ludzi, leflunomid wykazywał następujące działania:¹⁸

• Działanie embriotoksyczne – toksyczność wobec rozwijającego się zarodka
• Działanie teratogenne – wywoływanie wad rozwojowych u szczurów i królików
• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze – zmiany patologiczne w układzie rozrodczym samców

Pomimo powyższych niekorzystnych efektów, nie stwierdzono zmniejszenia płodności u badanych zwierząt.¹⁹