Interakcje leku
Leflunomid Egis 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji z lekiem Leflunomid Egis przeprowadzono wyłącznie w populacji dorosłych. Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie leflunomidu z produktami leczniczymi wykazującymi działanie toksyczne na wątrobę lub układ krwiotwórczy może nasilać działania niepożądane, szczególnie gdy są one podawane krótko przed, jednocześnie lub po zakończeniu terapii leflunomidem, z pominięciem procedury wymywania leku. W związku z tym zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymatycznych wątroby oraz hematologicznych w początkowym okresie po zmianie terapii.¹

Interakcje z lekami przeciwreumatycznymi

Metotreksat może wchodzić w istotne interakcje z leflunomidem. W badaniu obejmującym 30 pacjentów, u których stosowano jednoczesną terapię leflunomidem (10-20 mg/dobę) i metotreksatem (10-25 mg/tydzień), u 5 pacjentów odnotowano 2-3 krotne podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, które unormowało się u wszystkich badanych – w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania terapii, a w trzech po odstawieniu leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne przekroczenie norm aktywności enzymów wątrobowych, które również ustąpiło – w 2 przypadkach bez przerwania leczenia, a w 3 po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Warto zaznaczyć, że w badaniach farmakokinetycznych nie wykazano interakcji między leflunomidem i metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.²

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kortykosteroidy mogą być kontynuowane u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie leflunomidem. Jednoczesna terapia tymi grupami leków nie wymaga modyfikacji dawkowania ani szczególnego monitorowania.³

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Warfaryna i inne pochodne kumaryny wymagają szczególnej uwagi podczas jednoczesnego stosowania z leflunomidem. Odnotowano przypadki podwyższenia czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie leflunomid i warfarynę. W badaniach farmakologicznych potwierdzono interakcję farmakodynamiczną między aktywnym metabolitem leflunomidu (A771726) a warfaryną, manifestującą się 25% spadkiem szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z monoterapią warfaryną. Zaleca się ścisłą kontrolę wartości INR oraz regularne monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowania tych leków.⁴

Interakcje z lekami ułatwiającymi usuwanie leflunomidu

Cholestyramina i węgiel aktywny mogą prowadzić do szybkiego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726) w osoczu, dlatego nie zaleca się ich podawania pacjentom leczonym leflunomidem. Mechanizm tego działania polega prawdopodobnie na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub jego eliminacji ze światła przewodu pokarmowego.⁵

Interakcje ze szczepionkami

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas terapii leflunomidem. Z tego powodu nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów w trakcie leczenia. Planując szczepienie tego typu szczepionkami po zakończeniu terapii Leflunomid Egis, należy uwzględnić długi okres półtrwania leflunomidu.⁶

Interakcje z układem cytochromu P450

W badaniach in vitro wykazano, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450) nie wykazały znaczącego wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit leflunomidu. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym ryfampicynę (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, jednak AUC nie uległo istotnej zmianie.⁷

Wpływ leflunomidu na inne leki

Doustne leki antykoncepcyjne nie wykazują zmniejszonej skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z leflunomidem. W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano leflunomid wraz z trójfazowym preparatem antykoncepcyjnym zawierającym 30 μg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmian w parametrach farmakokinetycznych A771726. Po wielokrotnych dawkach A771726 dochodziło jednak do zwiększenia stężenia etynyloestradiolu (Cmax i AUC0-24 wzrastały odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnie) oraz lewonorgestrelu (Cmax i AUC0-24 wzrastały odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnie). Mimo to nie przewiduje się negatywnego wpływu tej interakcji na skuteczność antykoncepcji, choć należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego preparatu.⁸

Repaglinid (substrat CYP2C8) po wielokrotnych dawkach A771726 wykazuje zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) oraz AUC (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotne), co sugeruje inhibicyjne działanie metabolitu leflunomidu na CYP2C8 in vivo. Z tego powodu zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon czy roziglitazon, ze względu na potencjalnie zwiększoną ekspozycję na te substancje.⁹

Kofeina (substrat CYP1A2) po wielokrotnych dawkach A771726 wykazuje zmniejszone stężenie maksymalne (Cmax) o 18% oraz zmniejszone AUC o 55%, co sugeruje indukcyjne działanie metabolitu leflunomidu na CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2, takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina czy tyzanidyna powinny być stosowane ostrożnie podczas terapii leflunomidem ze względu na potencjalne zmniejszenie ich skuteczności.¹⁰

Substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3) wykazują zwiększone Cmax i AUC po podaniu wielokrotnych dawek A771726 (np. cefaklor, odpowiednio 1,43- i 1,54-krotnie), co sugeruje, że metabolit leflunomidu jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat czy zydowudyna.¹¹

Substraty białka oporności raka piersi (BCRP) i/lub polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3) wykazują znacznie zwiększone stężenia po podaniu wielokrotnych dawek A771726. Na przykład, stężenie maksymalne (Cmax) oraz AUC rosuwastatyny wzrasta odpowiednio 2,65- i 2,51-krotnie, choć ta zwiększona ekspozycja nie wpływa istotnie na aktywność reduktazy HMG-CoA. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Ostrożność zalecana jest także przy stosowaniu innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn). Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te leki i rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹²

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego Leflunomid Egis nie zawarto bezpośrednich informacji na temat interakcji z alkoholem, należy zachować szczególną ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie terapii leflunomidem. Zarówno alkohol, jak i leflunomid są metabolizowane w wątrobie i mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne przyjmowanie tych substancji może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Ze względu na fakt, że leflunomid może wpływać na funkcje wątroby i podwyższać aktywność enzymów wątrobowych, jednoczesne spożywanie alkoholu mogłoby nasilać to działanie niepożądane. Zaleca się więc powstrzymanie się od spożywania alkoholu lub znaczne ograniczenie jego ilości podczas terapii leflunomidem, a także regularne monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów, którzy nie zachowują całkowitej abstynencji.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi substancjami