Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leflunomid Egis, jako lek modyfikujący przebieg choroby reumatycznej (DMARD), wymaga szczególnej ostrożności w stosowaniu ze względu na potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego oraz środki ostrożności, które należy podjąć podczas terapii.¹

Charakterystyka farmakokinetyczna i procedura wymywania

Metabolit aktywny leflunomidu A771726 charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym zwykle 1-4 tygodni. Ze względu na to, działania niepożądane (uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne) mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia. W przypadku wystąpienia takich działań lub gdy konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania.²

Procedura wymywania polega na podawaniu:³

• 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub
• 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę

Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.

Monitorowanie funkcji wątroby

Podczas stosowania leflunomidu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki o działaniu hepatotoksycznym.⁴

Schemat monitorowania funkcji wątroby:⁵

• Kontrola aktywności AlAT (SGPT) przed rozpoczęciem leczenia
• Co dwa tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii
• Następnie w odstępach 8-tygodniowych

Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności AlAT:⁶

• Gdy aktywność AlAT jest 2-3 razy większa niż górna granica normy – rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępach tygodniowych
• Gdy aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa – przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania
• Po przerwaniu podawania leflunomidu kontynuować monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników

W trakcie terapii leflunomidem nie należy spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.⁷

Należy pamiętać, że u pacjentów z hipoproteinemią stężenie metabolitu A771726 w osoczu może być podwyższone, ponieważ wiąże się on w dużym stopniu z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowią przeciwwskazania do stosowania produktu Leflunomid Egis.⁸

Monitorowanie układu krwiotwórczego

Schemat monitorowania morfologii krwi:⁹

• Pełna morfologia krwi (w tym oznaczenie liczby białych krwinek i płytek krwi w rozmazie) przed rozpoczęciem leczenia
• Co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy terapii
• Następnie co 8 tygodni

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów:¹⁰

• Z wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub trombocytopenią
• Z zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania Leflunomidu Egis i innych leków hamujących czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.¹¹

Interakcje z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z:¹²

• Innymi produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat) – ryzyko addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego (hepato- lub hematotoksycznego)
• Lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (chlorochina, hydroksychlorochina)
• Preparatami złota (doustnie lub domięśniowo)
• D-penicylaminą
• Azatiopryną
• Innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-α

Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem również nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu.¹³

Zamiana leku na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres półtrwania leflunomidu, zamiana na inny lek z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego, nawet po długim czasie od zmiany leku. Ponadto, niedawno stosowane leczenie lekami o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy może nasilać działania niepożądane leflunomidu.¹⁴

Reakcje skórne

Należy przerwać leczenie leflunomidem w przypadku:¹⁵

• Wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej
• Zmian skórnych lub na błonach śluzowych budzących obawę przekształcenia w ciężkie reakcje, takie jak:
  • Zespół Stevensa-Johnsona
  • Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
  • Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS)

W takich przypadkach należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. Istotna jest całkowita eliminacja produktu z organizmu, a ponowne podawanie leflunomidu jest przeciwwskazane.¹⁶

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano również:¹⁷

• Łuszczycę krostkową i nasilenie łuszczycy – w takich przypadkach należy rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby
• Owrzodzenia skóry – jeśli przypuszcza się, że są związane z leflunomidem lub utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie leczenia i procedurę wymywania

Zakażenia

Leflunomid, jako lek immunosupresyjny, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.¹⁸

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi.¹⁹

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej (utajonej) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować:²⁰

• Wywiad medyczny
• Ocenę możliwego uprzedniego kontaktu z gruźlicą
• Odpowiednie badanie przesiewowe:
  • Prześwietlenie płuc
  • Próba tuberkulinowa
  • Test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji.

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem istnieją doniesienia o występowaniu śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadków nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.²¹

Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Należy mieć na uwadze, że śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są potencjalnie zagrażające życiu.²²

Neuropatia obwodowa

Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących Leflunomid Egis. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leku, jednak obserwowano znaczną zmienność w wynikach końcowych – u niektórych pacjentów objawy ustąpiły, u innych były trwałe.²³

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej:²⁴

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzyca

Jeśli u pacjenta przyjmującego Leflunomid Egis rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania.²⁵

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów z niewyjaśnioną przewlekłą biegunką należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.²⁶

Kontrola ciśnienia krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz w trakcie terapii należy kontrolować ciśnienie krwi pacjenta.²⁷

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Mężczyzn należy poinformować o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję.²⁸

Mężczyzna planujący ojcostwo powinien:²⁹

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przez co najmniej 11 dni przyjmować:
   • 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub
   • 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę
3. Oznaczyć stężenie A771726 w osoczu, a następnie powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Inne ostrzeżenia

Laktoza: Leflunomid Egis zawiera laktozę (36,48 mg w jednej tabletce). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.^{30 31}

Zakłócenia w oznaczaniu jonów wapniowych: Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (aktywny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem. W przypadku wątpliwości zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³²