Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid Egis 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leflunomidu

Leflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA13). Jest to lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, charakteryzujący się właściwościami przeciwproliferacyjnymi.¹

Farmakologia u zwierząt

W badaniach na modelach zwierzęcych z zapaleniem stawów i innymi chorobami autoimmunologicznymi oraz w modelach przeszczepów, leflunomid wykazał znaczącą skuteczność, szczególnie gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Charakteryzuje się on wielokierunkowym działaniem, obejmującym właściwości immunomodulujące, immunosupresyjne, przeciwproliferacyjne oraz przeciwzapalne. Najlepsze efekty terapeutyczne obserwowano przy zastosowaniu leku we wczesnej fazie choroby autoimmunologicznej.²

W warunkach in vivo leflunomid ulega szybkiej i niemal całkowitej przemianie do metabolitu A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiada za działanie terapeutyczne leku.³

Mechanizm działania

Mechanizm działania leflunomidu opiera się na aktywności jego metabolitu A771726, który hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) występującego u ludzi. Dzięki tej właściwości wykazuje działanie przeciwproliferacyjne.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów została udowodniona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych – jednym badaniu fazy II oraz trzech badaniach fazy III.⁵

W randomizowanym badaniu fazy II (YU203) uczestniczyło 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Badanie trwało 6 miesięcy i obejmowało następujące grupy terapeutyczne:⁶

• placebo – 102 pacjentów
• leflunomid 5 mg/dobę – 95 pacjentów
• leflunomid 10 mg/dobę – 101 pacjentów
• leflunomid 25 mg/dobę – 104 pacjentów

We wszystkich badaniach fazy III pacjenci otrzymywali początkowo dawkę nasycającą leflunomidu wynoszącą 100 mg/dobę przez 3 doby.⁷

Badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, trwało 6 miesięcy i obejmowało następujące grupy terapeutyczne:⁸

• leflunomid 20 mg/dobę – 133 pacjentów
• sulfasalazyna 2 g/dobę – 133 pacjentów
• placebo – 92 pacjentów

Badanie MN303 stanowiło kontynuację badania MN301 prowadzoną metodą ślepej próby, bez grupy placebo, porównującą działanie leflunomidu z sulfasalazyną przez okres 12 miesięcy.⁹

W randomizowanym badaniu MN302 uczestniczyło 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Badanie trwało 12 miesięcy i obejmowało dwie grupy terapeutyczne:¹⁰

• leflunomid 20 mg/dobę – 501 pacjentów
• metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień – 498 pacjentów

Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązkowe i objęło jedynie 10% uczestników badania.

W randomizowanym badaniu US301 wzięło udział 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Badanie trwało 12 miesięcy i obejmowało następujące grupy terapeutyczne:¹¹

• leflunomid 20 mg/dobę – 182 pacjentów
• metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień – 182 pacjentów
• placebo – 118 pacjentów

Wszyscy uczestnicy tego badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.

Wyniki skuteczności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

We wszystkich trzech kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (zakres 10-25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał w stopniu istotnym statystycznie objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w porównaniu do placebo.¹²

Wskaźnik odpowiedzi według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) w badaniu YU203 wynosił:¹³

• 27,7% dla placebo
• 31,9% dla leflunomidu 5 mg/dobę
• 50,5% dla leflunomidu 10 mg/dobę
• 54,5% dla leflunomidu 25 mg/dobę

W badaniach fazy III wskaźnik odpowiedzi według ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio:¹⁴

• 54,6% vs 28,6% w badaniu MN301
• 49,4% vs 26,3% w badaniu US301

Po 12 miesiącach leczenia wskaźnik odpowiedzi według ACR wynosił:¹⁵

• 52,3% dla leflunomidu (badanie MN301/303)
• 50,5% dla leflunomidu (badanie MN302)
• 49,4% dla leflunomidu (badanie US301)
• 53,8% dla sulfasalazyny (badanie MN301/302)
• 64,8% dla metotreksatu (badanie MN302)
• 43,9% dla metotreksatu (badanie US301)

W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. Natomiast w badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie stwierdzono również istotnych różnic między leflunomidem i sulfasalazyną w badaniu MN301.¹⁶

Działanie terapeutyczne leflunomidu było widoczne już po 1 miesiącu stosowania, stabilizowało się między 3 a 6 miesiącem i utrzymywało przez cały okres leczenia.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, oceniające stosowanie leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). W badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby. Pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu.¹⁸

W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą przewagę skuteczności metotreksatu nad leflunomidem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% została osiągnięta (p=0,02). U pacjentów działanie terapeutyczne utrzymywało się przez 48 tygodni.<sup data-drug="Leflunomid Egis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>19

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny, jednakże dawki stosowane u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję na lek. Dostępne dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.²⁰

Skuteczność w artropatii łuszczycowej

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej została potwierdzona w jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badanie objęło 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę przez okres 6 miesięcy.²¹

Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową w porównaniu z placebo. Według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej) reakcja na lek po 6 miesiącach terapii wynosiła 59% w grupie otrzymującej leflunomid, wobec 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). Jednak wpływ leflunomidu na poprawę funkcji i zmniejszenie uszkodzeń skóry był niewielki.<sup data-drug="Leflunomid Egis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p22

Badania po wprowadzeniu leflunomidu do obrotu

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). W badaniu uczestniczyło 121 pacjentów podzielonych na dwie równoległe grupy, otrzymujące leflunomid w dawce 20 mg lub 100 mg podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po tej fazie rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza w formie próby otwartej, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę.²³

W badaniu nie zaobserwowano przewagi stosowania zwiększonej dawki nasycającej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z obu grup terapeutycznych były zgodne z ogólnym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu.²⁴