Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lanzul S

Bezpieczeństwo stosowania lanzoprazolu (substancji czynnej preparatu Lanzul S) zostało wszechstronnie zbadane w warunkach przedklinicznych przy użyciu standardowych modeli doświadczalnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych wskazujące na profil bezpieczeństwa tego leku.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne oceniające bezpieczeństwo stosowania lanzoprazolu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę wpływu na funkcje życiowe, układy narządowe oraz potencjalne interakcje z innymi substancjami farmakologicznie aktywnymi.²

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Wielokrotne podawanie lanzoprazolu w badaniach toksykologicznych nie ujawniło sygnałów bezpieczeństwa budzących istotne obawy kliniczne. Najważniejsze obserwacje z tych badań dotyczyły zmian związanych z mechanizmem działania leku i długotrwałym zahamowaniem wydzielania kwasu solnego.³

Ocena potencjału genotoksycznego

Badania potencjału genotoksycznego lanzoprazolu nie wykazały działania mutagennego ani genotoksycznego. Przeprowadzone testy nie ujawniły ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego, co wskazuje na brak szczególnego zagrożenia dla człowieka w tym zakresie.⁴

Ocena toksycznego wpływu na reprodukcję

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu lanzoprazolu na rozrodczość nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ocena obejmowała wpływ na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy oraz rozwój pourodzeniowy potomstwa.⁵

Badania karcynogenności

W ramach oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania lanzoprazolu przeprowadzono badania karcynogenności na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, które ujawniły pewne specyficzne gatunkowo zmiany.⁶

Zmiany obserwowane u szczurów

W dwóch badaniach karcynogenności przeprowadzonych na szczurach otrzymujących lanzoprazol zaobserwowano następujące zmiany patologiczne:⁷

• Zależny od dawki rozrost komórek enterochromafinopodobnych (ECL) żołądka
• Rozwój rakowiaka wywodzącego się z komórek ECL, powstający w wyniku zmniejszenia wydzielania kwasu i wtórnej hipergastrynemii
• Metaplazja jelitowa w obrębie błony śluzowej żołądka
• Rozrost komórek Leydiga i rozwój łagodnych nowotworów wywodzących się z tych komórek
• Po 18 miesiącach leczenia obserwowano atrofię siatkówki

Należy zaznaczyć, że atrofii siatkówki nie potwierdzono w badaniach prowadzonych na innych gatunkach zwierząt – małpach, psach ani myszach.⁸

Zmiany obserwowane u myszy

W badaniach karcynogenności na myszach otrzymujących lanzoprazol stwierdzono:⁹

• Zależny od dawki rozrost komórek ECL
• Występowanie nowotworów wątroby
• Rozwój gruczolaków sieci jądra

Istotne jest podkreślenie, że znaczenie kliniczne wszystkich wymienionych zjawisk obserwowanych w badaniach karcynogenności nie jest znane.¹⁰

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono specjalne badania oceniające bezpieczeństwo stosowania lanzoprazolu u młodych zwierząt laboratoryjnych, które odpowiadają wiekowo dzieciom poniżej 12 roku życia. Program badawczy obejmował:¹¹

• 8-tygodniowe badanie toksykologiczne
• 6-tygodniowe badanie toksykokinetyczne z miareczkowaniem dawki
• Badanie wrażliwości rozwojowej

W tych badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach wykazano zwiększoną częstość występowania pogrubienia zastawek serca. Obserwowane działania były odwracalne lub wykazywały tendencję do odwracalności po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji bez stosowania leku.¹²

Szczególną podatność na rozwój zgrubień zastawek serca wykazano u młodych szczurów w wieku przed 21. dniem życia, co odpowiada wiekowi około 2 lat u ludzi.¹³

Margines bezpieczeństwa w stosunku do spodziewanego narażenia u ludzi został określony w zakresie od 3- do 6-krotnego narażenia w badaniach na młodych szczurach. Kalkulacja została oparta na wartości AUC na poziomie, przy którym nie obserwuje się działania (NOEL – no-observed-effect level) w 8-tygodniowym badaniu i 6-tygodniowym badaniu toksykokinetycznym miareczkowania dawki, lub na najmniejszym poziomie obserwowanego działania (LOEL – lowest observed-effect level) w badaniu wrażliwości rozwojowej.¹⁴

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat nie zostało ostatecznie ustalone.¹⁵

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego – implikacje kliniczne

Kompleksowe badania przedkliniczne lanzoprazolu wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa dla stosowania u ludzi. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany są głównie związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku (zahamowanie wydzielania kwasu solnego i wtórna hipergastrynemia) lub wykazują specyficzność gatunkową. Większość obserwowanych efektów występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie kliniczne tych wyników.¹⁶