Właściwości farmakokinetyczne
Lacosamide Intas 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który wykazuje proporcjonalność do dawki, niewielką zmienność między- i wewnątrzosobniczą oraz stabilność w czasie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid wykazuje szybkie i całkowite wchłanianie z organizmu. Biodostępność tabletek powlekanych lakozamidu sięga niemal 100%, co oznacza praktycznie pełne wykorzystanie substancji czynnej z tej postaci farmaceutycznej. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) niezmienionego lakozamidu osiągane jest w stosunkowo krótkim czasie, od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Istotne jest, że tabletki i syrop doustny wykazują biorównoważność, co pozwala na zamienne stosowanie tych postaci bez konieczności modyfikacji dawkowania. Obecność pokarmu nie wpływa na parametry wchłaniania lakozamidu, zarówno pod względem szybkości, jak i stopnia jego absorpcji z przewodu pokarmowego.²

Dystrybucja

Lakozamid charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji, która wynosi około 0,6 l/kg. Jest to istotna informacja wskazująca na ograniczony stopień penetracji leku do tkanek. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – poniżej 15%, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych opartych na wypieraniu leków z wiązań białkowych.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki biotransformacji. Z danych farmakokinetycznych wynika, że 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Główne związki wydalane z moczem to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki
• Pochodne polarne seryny – stanowią około 20% związków w moczu, jednak w osoczu wykrywane są jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%)
• Inne metabolity – stanowią 0,5-2% dawki

Badania in vitro wskazują, że w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego mogą uczestniczyć enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, jednak badania in vivo nie potwierdziły, który z tych enzymów pełni dominującą rolę. Porównanie farmakokinetyki lakozamidu u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid. Potwierdza to również badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19), które nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁴

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Warto podkreślić, że metabolit ten nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁵

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie przez wydalanie nerkowe oraz poprzez procesy biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, w moczu wykryto około 95% podanej radioaktywności, natomiast w kale poniżej 0,5%. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2) lakozamidu wynosi około 13 godzin.⁶

Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jest osiągany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Istotną informacją kliniczną jest to, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie stwierdzono, aby płeć miała istotny klinicznie wpływ na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu, które wymagają dostosowania dawkowania. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla lakozamidu zwiększa się:

• o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• o około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Wartość C_max pozostaje niezmieniona niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek.⁹

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹⁰

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek ekspozycja na metabolit O-desmetylowy jest kilkakrotnie zwiększona. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie ma jednak dowodów na aktywność farmakologiczną tego metabolitu, a tym samym na jego udział w występowaniu zdarzeń niepożądanych, nawet przy zwiększonej ekspozycji.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC zwiększa się o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja wynika częściowo z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oszacowano, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu u tych pacjentów. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stwierdzono zwiększenie wartości AUC w porównaniu z młodymi mężczyznami:

• U mężczyzn w podeszłym wieku – o około 30%
• U kobiet w podeszłym wieku – o około 50%

Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu wyników względem masy ciała różnice w wartościach AUC wynoszą odpowiednio 26% i 23%. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji w tej grupie wiekowej. U pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniu stwierdzono jedynie nieznaczne zmniejszenie klirensu nerkowego lakozamidu.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).”>13}

Zasadniczo uważa się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej, wykorzystującej dane dotyczące stężenia w osoczu zebrane z dwóch otwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg mc. na dobę, podawanej dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.¹⁵

Powyższe dane wskazują, że klirens osoczowy lakozamidu rośnie wraz ze wzrostem masy ciała dziecka, osiągając wartość typową dla dorosłych (przy masie ciała 70 kg) już u dzieci o masie ciała 50 kg.¹⁶