Mechanizm działania lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) to funkcjonalizowany aminokwas należący do grupy leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że substancja ta działa poprzez wybiórczą intensyfikację powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co w efekcie hamuje rozprzestrzenianie się patologicznych wyładowań neuronalnych charakterystycznych dla napadów padaczkowych.¹

Działania farmakodynamiczne

W modelach przedklinicznych lakozamid wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego. Wyniki badań potwierdzają jego skuteczność w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i napadów pierwotnie uogólnionych, a także opóźnia rozwój procesu kindlingu (zjawiska polegającego na zwiększaniu się wrażliwości na działanie bodźca drgawkotwórczego wraz z jego powtarzaniem).²

Szczególnie ważną cechą lakozamidu jest jego zdolność do działania synergistycznego lub addytywnego (sumującego się) w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach nieklinicznych wykazano takie właściwości podczas jednoczesnego stosowania z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem i gabapentyną. Ta cecha może mieć istotne znaczenie kliniczne w przypadku terapii skojarzonej.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u dorosłych pacjentów

Skuteczność lakozamidu stosowanego w monoterapii została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym porównującym go z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie to zaprojektowano jako badanie typu non-inferiority (mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności), prowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji było występowanie u pacjentów napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych o charakterze niesprowokowanym.⁴

Protokół badania zakładał randomizację pacjentów w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w postaci tabletek. Dawkowanie uzależniono od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, przy czym o jego długości decydowała odpowiedź terapeutyczna.⁵

Głównym punktem oceny skuteczności była częstość uwolnienia od napadów padaczkowych, analizowana za pomocą estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera. Po 6 miesiącach terapii odsetek pacjentów wolnych od napadów wyniósł 89,8% w grupie leczonej lakozamidem oraz 91,1% w grupie otrzymującej karbamazepinę CR, co dało skorygowaną różnicę bezwzględną między metodami leczenia wynoszącą -1,3% (95% przedział ufności: -5,5; 2,8). Po 12 miesiącach terapii odpowiednie wartości wyniosły 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

Monoterapia u pacjentów w wieku podeszłym

Analiza podgrupy pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 osoby leczone lakozamidem i 57 osób otrzymujących karbamazepinę CR) wykazała podobną skuteczność obu interwencji terapeutycznych. Częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była porównywalna zarówno między analizowanymi grupami terapeutycznymi, jak i w odniesieniu do całej populacji badanej.⁷

Interesującym aspektem farmakoterapii w grupie pacjentów w podeszłym wieku było stosowanie niższych dawek. U większości pacjentów (88,7%, 55 osób) dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę. Jedynie 6 pacjentów (9,7%) wymagało zwiększenia dawki do 400 mg/dobę, a tylko 1 pacjent (1,6%) otrzymywał dawkę przekraczającą 400 mg/dobę.⁸

Zmiana leczenia na monoterapię

Efektywność i bezpieczeństwo konwersji terapii do monoterapii lakozamidem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy dotychczas stosowali stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. W ramach interwencji wszyscy pacjenci zostali przestawieni na monoterapię lakozamidem, przy czym w procesie randomizacji przydzielano ich do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg na dobę w stosunku 3:1.⁹

Proces zmiany terapii obejmował stopniowe zwiększanie dawki lakozamidu i jednoczesne odstawianie dotychczas stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Łącznie 284 pacjentów otrzymywało dawkę 400 mg/dobę, a 99 dawkę 300 mg/dobę. Monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% pacjentów z grupy 400 mg/dobę oraz 70,7% pacjentów z grupy 300 mg/dobę w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni. Wyniki te wskazują na dobrą tolerancję i skuteczność konwersji do monoterapii lakozamidem.¹⁰

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów z napadami częściowymi występującymi średnio od 23 lat, którzy przyjmowali jednocześnie 1-3 inne leki przeciwpadaczkowe.¹¹

Wyniki badań wykazały wyraźną zależność między dawką a odpowiedzią kliniczną. Odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję częstości napadów, wynosił odpowiednio 23% w grupie placebo, 34% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 200 mg/dobę i 40% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę.¹²

W badaniach oceniano również skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę, jednak efektywność tej dawki była porównywalna z dawką 400 mg/dobę przy jednocześnie gorszej tolerancji ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu stosowanie dawki 600 mg/dobę nie jest rekomendowane, a maksymalną zalecaną dawką pozostaje 400 mg/dobę.¹³

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i profil bezpieczeństwa pojedynczej dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji szybkiego wprowadzenia lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), po której następowało podanie doustne dawki odpowiadającej dawce dożylnej, stosowanej dwa razy na dobę. Badanie prowadzono w populacji dorosłych pacjentów w wieku 16-60 lat z napadami częściowymi, u których lakozamid stosowano jako terapię wspomagającą.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci w wieku od 4 lat napady częściowe mają identyczną manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lata zostały ekstrapolowane z danych uzyskanych w badaniach z udziałem młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. Założono, że przy zastosowaniu odpowiednio dostosowanego dawkowania, odpowiedź na leczenie u dzieci będzie podobna do obserwowanej u starszych pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie wiekowej zostało potwierdzone w odrębnych badaniach.¹⁵

Charakterystyka farmakodynamiczna lakozamidu