Mechanizm działania i interakcje receptorowe kwetiapiny

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym należącym do grupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH04). Jej mechanizm działania opiera się na oddziaływaniu zarówno samej kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – na szereg receptorów neuroprzekaźnikowych w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Profil receptorowy kwetiapiny charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) i dopaminergicznych (D1 i D2) w mózgu
• Bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, co odpowiada za kliniczne działanie przeciwpsychotyczne oraz niską częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Niskie lub brak powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych (cholinergicznych)²

Aktywny metabolit kwetiapiny – norkwetiapina – wykazuje dodatkowe właściwości farmakologiczne, które mogą przyczyniać się do działania przeciwdepresyjnego leku:

• Umiarkowane do dużego powinowactwo do receptorów muskarynowych (odpowiedzialnych za działanie przeciwcholinergiczne)
• Hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET)
• Częściowe oddziaływanie agonistyczne na receptory 5HT1A³

Działanie farmakodynamiczne kwetiapiny w modelach przedklinicznych

Kwetiapina wykazuje szereg działań farmakodynamicznych potwierdzonych w badaniach przedklinicznych:

• Aktywność w testach przeciwpsychotycznych, w tym w teście odruchu unikania
• Hamowanie działania agonistów dopaminy w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych
• Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jako biochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2
• Wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego, skutkujące blokadą depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego
• Brak wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego⁴

W przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina posiada cechy klasyfikujące ją jako lek atypowy:

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2 podczas długotrwałego stosowania
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• W minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp uwrażliwionych haloperydolem lub nie otrzymujących wcześniej leków⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kventiax SR) w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych, w tym:

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią, gdzie wykazano istotną statystycznie poprawę objawów psychotycznych mierzonych skalą PANSS w porównaniu do placebo. Działanie kwetiapiny było silniejsze przy dawkach 600 mg i 800 mg na dobę niż przy dawce 400 mg na dobę.⁶
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym aktywnym komparatorem, oceniającym zmianę leczenia z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu, gdzie utrzymano skuteczność terapeutyczną po zmianie postaci leku.⁷
• W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ustabilizowaną schizofrenią, gdzie kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu wykazała większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo (ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% dla kwetiapiny vs. 68,2% dla placebo).⁸

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Epizody maniakalne

Kwetiapina wykazała skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co zostało potwierdzone w:

• Dwóch badaniach klinicznych monoterapii, gdzie kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia⁹
• Badaniu z użyciem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg na dobę (średnia dawka wynosiła 600 mg na dobę)¹⁰
• Badaniach terapii skojarzonej z walproinianem lub litem, gdzie takie leczenie było dobrze tolerowane¹¹
• 6-tygodniowym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu versus placebo, gdzie odnotowano poprawę w skali YMRS o 2,8 punktu w grupie soli litu w porównaniu do placebo¹²

Epizody depresji w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu epizodów depresyjnych w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych wykazano w:

• Badaniu klinicznym u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym I lub II typu, gdzie kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu łącznej punktacji w skali MADRS¹³
• Czterech dodatkowych 8-tygodniowych badaniach klinicznych, gdzie stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji¹⁴

Co istotne, nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących dawki 300 mg oraz 600 mg kwetiapiny.¹⁵

Przeciwdziałanie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych została wykazana w:

• Badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, gdzie kwetiapina w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój wykazała większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii, w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego)¹⁶
• Długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia), gdzie kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I¹⁷

W tych badaniach zmiany nastrojów obserwowano u 22,5% pacjentów w grupie przyjmującej kwetiapinę, 51,5% w grupie placebo oraz 26,1% w grupie leczonej solami litu.¹⁸

Skuteczność w dużych zaburzeniach depresyjnych (MDD)

Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana jako terapia wspomagająca w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD). Jej skuteczność w tym wskazaniu została potwierdzona w:

• Dwóch 6-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów, u których nie wystąpiła właściwa odpowiedź na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny, gdzie kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, jako terapia wspomagająca do stosowanego leczenia przeciwdepresyjnego, wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym¹⁹

Dodatkowo, przeprowadzono badania dotyczące monoterapii kwetiapiną w MDD, choć należy zaznaczyć, że wskazaniem dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu jest wyłącznie terapia wspomagająca w tym schorzeniu:²⁰

• W trzech z czterech krótkotrwałych (do 8 tygodni) badań, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo²¹
• W badaniu z zastosowaniem monoterapii dotyczącym zapobiegania nawrotom, kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu zmniejszała częstość nawrotów (14,2% vs. 34,4% w grupie placebo)²²
• W 9-tygodniowym badaniu u pacjentów w podeszłym wieku (66-89 lat) bez choroby otępiennej, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie (50-300 mg/dobę) wykazała większą skuteczność niż placebo²³

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

Częstość występowania objawów pozapiramidowych w badaniach klinicznych wykazywała różnice w zależności od wskazania:

• W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% vs. 8,0%; epizody manii: 11,2% vs. 11,4%)²⁴
• W badaniach pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% vs. 3,8% w grupie placebo²⁵
• W badaniach dotyczących monoterapii dużej depresji, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% vs. 3,2% w grupie placebo²⁶
• U pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% vs. 2,3% w grupie placebo²⁷

Należy zaznaczyć, że częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²⁸

Przyrost masy ciała

W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych kwetiapiną zaobserwowano:

• Średnie zwiększenie masy ciała od 0,8 kg (przy dawce 50 mg/dobę) do 1,4 kg (przy dawce 600 mg/dobę), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo²⁹
• Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% (dla dawki 50 mg/dobę) do 15,5% (dla dawki 400 mg/dobę), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo³⁰

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom zaobserwowano, że:

• U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wzrosło do 3,22 kg³¹
• Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wzrosło jedynie o 0,89 kg³²

Wpływ na parametry hematologiczne

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z kwetiapiną w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l:

• Częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo<sup data-drug="Kventiax SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych 33
• Częstość wystąpienia zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo^0,5-34

W szerszej analizie obejmującej wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l:

• Częstość wystąpienia liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%<sup data-drug="Kventiax SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia u pacjentów leczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych 35
• Częstość wystąpienia liczby neutrofilów <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%<sup data-drug="Kventiax SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="a 36

Wpływ na funkcje tarczycy

Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy:

• Częstość występowania tego zmniejszenia stężeń wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny versus 2,7% w przypadku placebo³⁷
• Częstość występowania klinicznie istotnych zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH była mała³⁸
• Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długookresowego³⁹
• W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia⁴⁰

Wpływ na soczewkę oka

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę vs. rysperydon u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym:

• Odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w przypadku kwetiapiny (4%) niż rysperydonu (10%), w odniesieniu do pacjentów z okresem ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy⁴¹

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci

Skuteczność kwetiapiny u dzieci i młodzieży badano w:

• 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo w zaburzeniach maniakalnych (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat, z których około 45% miało dodatkowo rozpoznanie ADHD)⁴²
• 6-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat)⁴³

W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem odpowiedzi na stosowanie kwetiapiny. Dawkowanie rozpoczynano od 50 mg/dobę, stopniowo zwiększając do dawek docelowych (400-600 mg/dobę w zaburzeniach maniakalnych; 400-800 mg/dobę w schizofrenii).⁴⁴

Wyniki badań wykazały:

• W zaburzeniach maniakalnych, kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w redukcji punktacji YMRS. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie 400 mg/dobę, 58% w grupie 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.⁴⁵
• W schizofrenii, kwetiapina wykazała poprawę w punktacji PANSS, jednak nie wykazała lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź (zdefiniowaną jako ≥30% redukcję punktacji PANSS).⁴⁶

Co istotne, w obu wskazaniach stosowanie większych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.⁴⁷

W trzecim badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, skuteczność monoterapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu nie została wykazana.⁴⁸

Brak jest danych dotyczących utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴⁹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci

W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych:
  • 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii
  • 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych
  • 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych⁵⁰
• Zwiększoną częstość przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej:
  • 17% vs. 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych
  • 13,7% vs. 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych⁵¹
• Zwiększoną częstość zdarzeń związanych z samobójstwem:
  • 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii
  • 1,0% vs. 0% w badaniu dotyczącym manii w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych
  • 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych⁵²

Ponadto, podczas przedłużonej fazy obserwacji kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, z których jeden w czasie zdarzenia przyjmował kwetiapinę.⁵³