Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klarytromycyna, jako antybiotyk makrolidowy wchodzący w skład produktu Klarmin 500 mg, może wchodzić w istotne interakcje z wieloma grupami leków. Wynika to głównie z jej właściwości hamowania izoenzymu CYP3A cytochromu P450, który odpowiada za metabolizm wielu substancji leczniczych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji klarytromycyny ze szczególnym uwzględnieniem klinicznie istotnych przypadków.¹

Produkty lecznicze bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania z klarytromycyną

Istnieje grupa leków, których równoczesne stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych:²

• Cyzapryd – stwierdzono zwiększenie stężenia cyzaprydu, co może powodować zmiany w zapisie EKG (wydłużenie odstępu QT), zaburzenia rytmu serca, takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia typu torsade de pointes³
• Pimozyd – obserwowano podobne zaburzenia kardiologiczne jak przy cyzaprydzie⁴
• Astemizol i terfenadyna – stwierdzono zwiększenie stężenia terfenadyny, co wiąże się z zaburzeniami rytmu serca. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny powodowało 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny oraz wydłużenie odstępu QT⁵
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) – jednoczesne stosowanie może prowadzić do ostrego zatrucia alkaloidami sporyszu, charakteryzującego się skurczem naczyń i niedokrwieniem kończyn oraz innych tkanek, w tym OUN⁶
• Statyny metabolizowane przez CYP3A4 – lowastatyna i symwastatyna są przeciwwskazane ze względu na istotne zwiększenie ich stężeń w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną, co zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy⁷
• Lomitapid – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz⁸

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Induktory izoenzymu CYP3A mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie terapeutyczne i osłabiając skuteczność. Do tej grupy należą:⁹

• Ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny
• Efawirenz, newirapina, ryfabutyna, ryfapentyna – mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i tym samym zmniejszać jej stężenie w osoczu oraz zwiększać stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ klarytromycyna i jej metabolit działają różnie na różne bakterie, skuteczność terapeutyczna może ulec osłabieniu¹⁰
• Etrawiryna – zmniejsza całkowity wpływ klarytromycyny, ale zwiększa stężenie aktywnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny). Ze względu na słabsze działanie tego metabolitu na kompleks Mycobacterium avium (MAC), całkowity efekt przeciwbakteryjny może ulec zmianie¹¹

Flukonazol podawany jednocześnie z klarytromycyną zwiększa jej minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmin) i pole pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%. Jednakże nie wpływa istotnie na stężenia 14-OH-klarytromycyny, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna.¹²

Rytonawir powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru i klarytromycyny prowadzi do zwiększenia Cmax klarytromycyny o 31%, Cmin o 182%, a wartości AUC o 77%. Dochodzi także do niemal całkowitego zahamowania powstawania aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny.¹³

• U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania klarytromycyny
• U pacjentów z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę:
  • przy klirensie kreatyniny 30-60 ml/min – o 50%
  • przy klirensie kreatyniny <30 ml/min – o 75%
• Klarytromycyny w dawce >1 g/dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem¹⁴

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Klarytromycyna hamuje CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia stężeń leków metabolizowanych przez ten izoenzym. Może to nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane tych leków.¹⁵

Szczególną ostrożność należy zachować, stosując klarytromycynę u pacjentów przyjmujących leki będące substratami CYP3A, zwłaszcza gdy substrat ma wąski indeks terapeutyczny i/lub jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. W takich przypadkach zaleca się rozważenie modyfikacji dawki i dokładne monitorowanie stężeń leków w surowicy.¹⁶

Leki metabolizowane przez izoenzym CYP3A, które mogą wchodzić w interakcje z klarytromycyną, to m.in.: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe, atypowe leki przeciwpsychotyczne, pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam, winblastyna.¹⁷

Szczegółowe interakcje z wybranymi grupami leków

Leki przeciwarytmiczne – podczas stosowania klarytromycyny z chinidyną lub dyzopiramidem należy kontrolować odstęp QT w zapisie EKG ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Należy również monitorować stężenia tych leków w surowicy.¹⁸

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i dyzopiramidu obserwowano przypadki hipoglikemii, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy.¹⁹

Doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina – podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych (np. nateglinid, repaglinid) hamowanie CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy.²⁰

Omeprazol – klarytromycyna zwiększa stężenie omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym: Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększają się odpowiednio o 30%, 89% i 34%. Średnie dobowe pH soku żołądkowego wynosi 5,2 przy monoterapii omeprazolem i 5,7 przy terapii skojarzonej.²¹

Inhibitory fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil, wardenafil) – klarytromycyna może zwiększać narażenie na te leki poprzez hamowanie CYP3A. Należy rozważyć zmniejszenie ich dawek podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną.²²

Teofilina, karbamazepina – obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie zwiększenie stężenia tych leków we krwi podczas jednoczesnego podawania z klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.²³

Tolterodyna – u pacjentów z ograniczonym metabolizmem przez CYP2D6, hamowanie CYP3A przez klarytromycynę może spowodować istotny wzrost stężenia tolterodyny. W takiej populacji konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny.²⁴

Benzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam) – klarytromycyna istotnie zwiększa narażenie na te leki:²⁵

• AUC midazolamu zwiększa się 2,7-krotnie po podaniu dożylnym i 7-krotnie po podaniu doustnym
• Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogą doustną
• Przy podawaniu dożylnym midazolamu konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta
• Podobne środki ostrożności dotyczą triazolamu i alprazolamu, natomiast w przypadku pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych niezależnie od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) istotne interakcje są mało prawdopodobne²⁶

Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC) – dabigatran i edoksaban są substratami P-gp, rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.²⁷

Aminoglikozydy – należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekami ototoksycznymi, szczególnie aminoglikozydami.²⁸

Kolchicyna – klarytromycyna hamuje CYP3A i P-gp, co może zwiększać ogólne działanie kolchicyny. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.²⁹

Digoksyna – klarytromycyna hamuje P-gp, co może zwiększać narażenie na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania obserwowano zwiększone stężenia digoksyny w surowicy i objawy zatrucia, w tym zaburzenia rytmu serca. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń digoksyny.³⁰

Zydowudyna – doustne podawanie klarytromycyny jednocześnie z zydowudyną u pacjentów z HIV może zmniejszać stężenie zydowudyny. Zaleca się zachowanie 4-godzinnego odstępu między podaniem tych leków. U dzieci z HIV oraz przy podaniu dożylnym klarytromycyny interakcja ta nie występuje.³¹

Fenytoina i walproinian – podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy, ponieważ obserwowano ich zwiększone stężenia.³²

Hydroksychlorochina i chlorochina – należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny z tymi lekami ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i wywoływania zaburzeń rytmu serca.³³

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych

Atazanawir – jednoczesne stosowanie powoduje dwukrotny wzrost narażenia na klarytromycynę, zmniejszenie stężenia 14-OH-klarytromycyny o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszanie dawki. U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50%, a przy klirensie kreatyniny <30 ml/min – o 75%.³⁴

Antagoniści wapnia – należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem). Stężenia we krwi zarówno klarytromycyny, jak i antagonistów wapnia mogą się zwiększyć. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.³⁵

Itrakonazol – zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do wzajemnego zwiększania stężeń tych leków w osoczu. Należy obserwować pacjentów pod kątem nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego.³⁶

Sakwinawir – jednoczesne stosowanie klarytromycyny i sakwinawiru powoduje wzajemne oddziaływanie: AUC i Cmax sakwinawiru zwiększają się odpowiednio o 177% i 187%, a wartości AUC i Cmax klarytromycyny o około 40%. W przypadku równoczesnego stosowania tych leków w standardowych dawkach nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.³⁷

Kortykosteroidy – należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.³⁸

Interakcje klarytromycyny z alkoholem

Chociaż nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji klarytromycyny z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego Klarmin 500 mg, należy zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów:

• Alkohol może wpływać na metabolizm leków poprzez modyfikację aktywności enzymów wątrobowych, w tym cytochromu P450
• Spożywanie alkoholu podczas antybiotykoterapii może obniżać skuteczność leczenia poprzez osłabienie układu odpornościowego
• Alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty czy biegunka, które mogą również występować podczas leczenia klarytromycyną
• Spożywanie alkoholu może maskować objawy zakażenia lub pogorszyć stan pacjenta

W trakcie terapii klarytromycyną zaleca się wstrzymanie od spożywania alkoholu, aby zapewnić optymalną skuteczność leczenia i uniknąć potencjalnych interakcji.

Tabela istotnych interakcji klarytromycyny