Właściwości farmakokinetyczne
Klarmin 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Farmakokinetyka klarytromycyny została szeroko przebadana zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi, z wykorzystaniem różnych modeli badawczych. Dane te pozwalają na kompleksowe opisanie procesów, jakim lek ulega w organizmie. Poniżej przedstawiono usystematyzowane właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Klarytromycyna charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Istotną obserwacją jest fakt, że w trakcie regularnego podawania leku notuje się minimalną kumulację substancji czynnej lub nie występuje ona wcale.²

Na biodostępność klarytromycyny wpływ ma spożycie pokarmu. Przyjęcie leku bezpośrednio po posiłku zwiększa biodostępność średnio o 25%, jednak przy standardowym dawkowaniu efekt ten ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego względu klarytromycyna może być podawana zarówno na czczo, jak i podczas posiłku, bez istotnego wpływu na jej skuteczność terapeutyczną.³

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie klarytromycyny z białkami osocza zostało dokładnie zbadane w warunkach in vitro. Badania wykazały, że przy stężeniach terapeutycznych (0,45-4,5 µg/ml) lek wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%. Zjawisko to wykazuje zależność od stężenia – przy wysokim stężeniu (45,0 µg/ml) odsetek związanego leku zmniejsza się do 41%, co sugeruje wysycenie miejsc wiązania. Należy jednak podkreślić, że takie wysokie stężenia znacznie przekraczają wartości osiągane w warunkach klinicznych.⁴

Badania na zwierzętach dostarczyły istotnych informacji na temat przenikania klarytromycyny do tkanek. Lek osiąga w większości tkanek stężenia kilkakrotnie wyższe niż we krwi, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego. Najwyższe stężenia obserwowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń lek-tkanka/lek-osocze wynosił od 10 do 20.⁵

U pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy klarytromycyna osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia stanowiące zaledwie 1-2% stężeń w surowicy, co ma istotne znaczenie przy planowaniu terapii zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Stężenia w tkankach

Klarytromycyna i jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenia w tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż stężenia w surowicy, co potwierdzają przykładowe pomiary:⁷

Szczególnie interesujące są dane dotyczące stężeń klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka przy jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę.⁸

Parametry farmakokinetyczne po różnych schematach dawkowania

Po podaniu doustnym w dawce 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/ml, a stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny około 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania (T1/2) związku macierzystego i metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁹

Przy stosowaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę maksymalne stężenie leku i jego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a dla 14-OH-klarytromycyny – 0,88 i 0,83 µg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycyny wydłuża się do 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu do 6,9-8,7 godzin.¹⁰

Przy stosowaniu większych dawek klarytromycyny obserwuje się nieliniową farmakokinetykę. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, w połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Po jednorazowym doustnym podaniu 250 mg klarytromycyny z moczem wydalane jest 37,9% podanej dawki, a z kałem 40,2%. Po podaniu dawki 1,2 g z moczem wydalane jest 46%, a z kałem 29,1% podanej dawki.¹²

Głównym metabolitem klarytromycyny jest 14-OH-klarytromycyna, która również wykazuje aktywność przeciwbakteryjną. Proces metabolizmu jest więc szczególnie istotny, gdyż prowadzi do powstania aktywnej klinicznie formy leku.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównującym pacjentów z niewydolnością wątroby ze zdrowymi osobami dorosłymi, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu klarytromycyny w osoczu ani w całkowitym klirensie leku. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁴

Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby przy prawidłowej czynności nerek.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, którym podawano wielokrotnie doustne dawki 500 mg klarytromycyny, obserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:¹⁶

• Zwiększenie stężenia w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Podwyższenie wartości Cmax i Cmin
• Zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężeń) klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu
• Zmniejszenie wartości Kelim (stała eliminacji)
• Zmniejszenie wydalania z moczem

Stopień tych zmian korelował ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej wyraźne różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównujące farmakokinetykę klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym osobom w podeszłym wieku (zarówno mężczyznom, jak i kobietom) oraz zdrowym młodym mężczyznom wykazały, że w grupie osób starszych stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie osób młodych.¹⁸

Nie stwierdzono jednak różnic między obiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wyniki te sugerują, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁹

Pacjenci z zakażeniami wywoływanymi przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, leczonych klarytromycyną w dawce 500 mg co 12 godzin, były podobne do obserwowanych u osób zdrowych.²⁰

Jednak w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie większych dawek, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń leku w osoczu. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml.²¹

Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zwykle stosowanych u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.²²

Interakcje farmakokinetyczne z omeprazolem

Zbadano farmakokinetykę klarytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) przy jednoczesnym podawaniu omeprazolu (40 mg raz na dobę). Gdy podawano wyłącznie klarytromycynę co 8 godzin, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmin około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 µg·h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3 godziny.²³

Równoczesne podawanie klarytromycyny z omeprazolem powoduje istotne zmiany w farmakokinetyce obu leków. W przypadku omeprazolu obserwuje się:²⁴

• Zwiększenie wartości AUC0-24 o 89%
• Wydłużenie okresu półtrwania (T1/2) o 34%

Jednocześnie podawanie klarytromycyny z omeprazolem wpływa na parametry farmakokinetyczne antybiotyku, powodując:²⁵

• Zwiększenie wartości Cmax o 10%
• Zwiększenie wartości Cmin o 27%
• Zwiększenie wartości AUC0-8 o 15%

Szczególnie istotny klinicznie jest wpływ tej interakcji na stężenia klarytromycyny w tkankach przewodu pokarmowego. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe przy jednoczesnym podawaniu klarytromycyny z omeprazolem niż przy podawaniu klarytromycyny z placebo.²⁶