Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klarmin 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klarmin

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny stanowią istotny element wiedzy klinicznej, oparty na szeregu badań toksykologicznych i farmakologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Dane te pozwalają na pełniejszą ocenę profilu bezpieczeństwa leku w kontekście jego stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach, podawano klarytromycynę jednorazowo drogą doustną. Po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała sondą do żołądka odnotowano zgon jednego szczura, natomiast nie zaobserwowano żadnych zgonów wśród myszy. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że średnia dawka śmiertelna przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi największą możliwą do podania per os dawkę w warunkach badania.²

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

W ramach badań toksyczności podostrej i przewlekłej przeprowadzono szereg eksperymentów na różnych gatunkach zwierząt z zastosowaniem różnych schematów dawkowania i okresów ekspozycji:³

• Naczelne (małpy) – nie zaobserwowano działań niepożądanych przypisywanych klarytromycynie przy dawkach:
  • 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni
  • 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc⁴
• Szczury – nie wykazano działań niepożądanych przy dawkach:
  • 75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc
  • 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące
  • 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy⁵
• Psy – wykazały większą wrażliwość na klarytromycynę, lecz tolerowały bez objawów niepożądanych dawki:
  • 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni
  • 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące
  • 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy⁶

Objawy toksyczności przy wysokich dawkach

Po podaniu dawek toksycznych u zwierząt zaobserwowano następujące objawy: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność ruchową. Szczególnie wysoką toksyczność odnotowano u małp – spośród 10 osobników otrzymujących klarytromycynę w dawce 400 mg/kg mc./dobę przez 28 dni, dwie małpy padły w 8. dniu eksperymentu. U niektórych małp, które przeżyły, obserwowano sporadycznie oddawanie żółto przebarwionego kału.⁷

Wpływ na narządy wewnętrzne

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie w wyniku działania toksycznego klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków była wątroba. Hepatotoksyczność manifestowała się poprzez zwiększoną aktywność następujących enzymów:⁸

• fosfataza alkaliczna
• aminotransferaza alaninowa
• aminotransferaza asparaginianowa
• gamma-glutamylotransferaza
• dehydrogenaza mleczanowa

Istotne jest, że po zaprzestaniu podawania leku dochodziło zazwyczaj do normalizacji tych parametrów, co wskazuje na odwracalność zmian.⁹

W przeprowadzonych badaniach rzadko obserwowano również zmiany chorobowe w innych narządach i tkankach, takich jak żołądek, grasica, inne tkanki układu limfatycznego oraz nerki. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, wystąpiło zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Przy bardzo wysokich dawkach (400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.¹⁰

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania prowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na kluczowe parametry rozrodcze, takie jak:¹¹

• cykl rujowy
• płodność
• przebieg porodu
• liczba potomstwa
• zdolność potomstwa do życia

Kompleksowe badania teratogenności przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach szczepów Wistar i Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne), białych królikach nowozelandzkich oraz małpach z rodziny makakowatych, nie wykazały działania teratogennego klarytromycyny.¹²

Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków doświadczalnych, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz badanej populacji.¹³

W badaniach przeprowadzonych na myszach uzyskano zróżnicowane wyniki dotyczące częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Istotne jest jednak, że zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie bezpośredniego działania teratogennego.¹⁴

Wpływ na ciążę u małp

U małp, którym podawano klarytromycynę od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej niż maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), obserwowano wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu wysokich dawek klarytromycyny na organizm matki, a nie bezpośredniemu działaniu na płód.¹⁵

Dodatkowe badania przeprowadzone na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu, co potwierdza hipotezę o pośrednim mechanizmie działania poprzez toksyczność matczyną.¹⁶

Badania mutagenności i wpływ na płodność

Badania mutagenności przeprowadzone przy użyciu testu Amesa wykazały brak potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co oznacza, że obserwowane efekty wynikały z ogólnej toksyczności, a nie specyficznego działania mutagennego.¹⁷

W kolejnym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (około 70-krotnie większej niż stosowana u ludzi), również nie stwierdzono działania mutagennego.¹⁸

Długotrwałe badania na szczurach samcach, narażonych na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi), nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w kontekście wpływu na rozrodczość.¹⁹