Właściwości farmakodynamiczne leku Klarmin

Klarmin, zawierający klarytromycynę 500 mg w postaci tabletek powlekanych, należy do grupy farmakoterapeutycznej makrolidowych leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego (kod ATC: J01FA09). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna stanowi półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Jej działanie przeciwbakteryjne polega na przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białka. Jest to podstawowy mechanizm bakteriostatycznego działania tego antybiotyku.²

Istotną cechą klarytromycyny jest jej zwiększona skuteczność w porównaniu do erytromycyny – minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie mniejsze niż erytromycyny, co przekłada się na jej wyższą aktywność przeciwbakteryjną.³

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Klarytromycyna wykazuje szerokie spektrum działania wobec wielu patogenów bakteryjnych. W badaniach in vitro i in vivo udowodniono jej skuteczność przeciwko licznym drobnoustrojom o istotnym znaczeniu klinicznym.⁴

Na szczególną uwagę zasługuje silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. W przypadku Helicobacter pylori lek działa bakteriobójczo, przy czym jego skuteczność jest wyższa w środowisku obojętnym niż kwaśnym, co ma istotne znaczenie w terapii zakażeń H. pylori.⁵

Klarytromycyna wykazuje również aktywność wobec drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium, co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo. Jest to ważna cecha z punktu widzenia leczenia zakażeń wywołanych przez prątki.⁶

Warto podkreślić, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niepowodujące fermentacji laktozy wykazują naturalną oporność na klarytromycynę.⁷

Drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę

Kliniczne i laboratoryjne badania potwierdziły skuteczność klarytromycyny wobec następujących patogenów:

Drobnoustroje o potwierdzonej wrażliwości in vitro i in vivo:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁸
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁹
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae¹⁰
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC) – w tym Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare¹¹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹²

Istotną informacją jest fakt, że wytwarzanie beta-laktamazy przez bakterie zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny, co daje przewagę w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy wytwarzające te enzymy.¹³

Należy jednak zwrócić uwagę, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹⁴

Drobnoustroje o wrażliwości potwierdzonej in vitro (znaczenie kliniczne niepotwierdzone):

W badaniach in vitro wykazano wrażliwość na klarytromycynę następujących drobnoustrojów, jednak ich znaczenie kliniczne nie zostało jednoznacznie potwierdzone w odpowiednio udokumentowanych badaniach klinicznych:¹⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹⁶
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁷
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁸
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁹
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni²⁰

Aktywny metabolit

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego klarytromycyny jest obecność jej mikrobiologicznie czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Metabolit ten wykazuje podobną aktywność przeciwbakteryjną jak związek macierzysty wobec większości bakterii lub działa do 2-krotnie słabiej. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego 14-OH-klarytromycyna działa 2-krotnie silniej.²¹

Szczególnie interesujące jest zjawisko synergizmu lub działania addycyjnego między klarytromycyną a jej 14-OH metabolitem wobec H. influenzae, które obserwowano zarówno in vitro, jak i in vivo. Efekt ten jest zależny od badanego szczepu bakteryjnego.²²

Porównanie skuteczności z erytromycyną

W modelach doświadczalnych zakażeń u zwierząt wykazano, że klarytromycyna charakteryzuje się 2 do 10-krotnie silniejszym działaniem niż erytromycyna. Przykładowo, u myszy klarytromycyna okazała się skuteczniejsza od erytromycyny w:

• zakażeniu ogólnoustrojowym
• ropniu podskórnym
• zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae²³

U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella przewaga klarytromycyny była jeszcze bardziej wyraźna – podana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywała większą skuteczność niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.²⁴

Mechanizmy oporności

Nabyta oporność na makrolidy u patogenów takich jak S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie w oparciu o dwa mechanizmy:²⁵

1. Metylacja rybosomu (gen erm) – enzym metyluje rybosom, uniemożliwiając wiązanie antybiotyku z jego miejscem docelowym²⁶
2. Aktywny transport na zewnątrz komórki (gen mef lub msr) – polega na wypompowywaniu antybiotyku z komórki bakteryjnej, uniemożliwiając mu osiągnięcie docelowego miejsca działania, czyli rybosomu²⁷

W przypadku bakterii Moraxella i Haemophilus nie zidentyfikowano jeszcze mechanizmów nabytej oporności na makrolidy.²⁸

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że mechanizmy oporności na makrolidy są jednakowo skuteczne przeciw wszystkim makrolidom z 14 i 15 węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna.²⁹

Należy podkreślić, że mechanizmy oporności na penicylinę nie są związane z mechanizmami oporności na makrolidy.³⁰

Szczególną uwagę należy zwrócić na zjawisko oporności krzyżowej między makrolidami (np. klarytromycyną) a linkozamidami (np. linkomycyną i klindamycyną), która rozwija się za pośrednictwem mechanizmu erm.³¹

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił stężenia graniczne klarytromycyny, które pozwalają na zakwalifikowanie drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne na ten antybiotyk.³²

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji Helicobacter pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 µg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.³³

Występowanie oporności

Należy pamiętać, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków bakterii mogą różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz okresu czasu. W związku z tym zaleca się uzyskanie lokalnych informacji o oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń.³⁴

W przypadkach, gdy występowanie oporności w danym regionie jest na tyle duże, że użyteczność klarytromycyny w leczeniu niektórych rodzajów zakażeń staje się wątpliwa, zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie leczenia zakażeń.³⁵