Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Klarytromycyna, jako substancja czynna produktu leczniczego Klacid Uno, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym oceniającym jej profil bezpieczeństwa. Przeprowadzono kompleksowe badania obejmujące toksyczność ostrą, podostrą i przewlekłą na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywały klarytromycynę drogą doustną w schematach jednorazowych lub wielokrotnych, z okresem podawania sięgającym nawet 6 miesięcy.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, którym podano jednorazową dawkę 5 g/kg masy ciała za pomocą sondy żołądkowej, odnotowano śmierć tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna (LD50) klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi największą możliwą do podania doustnie dawkę w warunkach eksperymentalnych.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej zaobserwowano różnice w tolerancji klarytromycyny w zależności od gatunku zwierząt. U naczelnych eksponowanych na dawki 100 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg masy ciała/dobę przez jeden miesiąc nie odnotowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniu klarytromycyny. Podobnie u szczurów narażonych na dawkę 75 mg/kg masy ciała/dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg masy ciała/dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg masy ciała/dobę przez sześć miesięcy nie zaobserwowano objawów niepożądanych.³

Psy wykazały większą wrażliwość na klarytromycynę w porównaniu do innych gatunków, jednak tolerowały dawkę 50 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni, 10 mg/kg masy ciała/dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg masy ciała/dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁴

W przypadku podania dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność.⁵

W grupie 10 małp, którym podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg masy ciała/dobę, dwie padły w 8. dniu eksperymentu. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Wpływ na narządy docelowe

U wszystkich badanych gatunków zwierząt po podaniu dawek toksycznych głównym narządem narażonym na uszkodzenie była wątroba. Działanie toksyczne klarytromycyny manifestowało się poprzez zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych: fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γ-glutamylotransferazy i/lub dehydrogenazy mleczanowej. Istotnym faktem jest, że zaprzestanie podawania leku prowadziło zazwyczaj do normalizacji tych parametrów biochemicznych.⁷

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankach układu limfatycznego oraz nerkach. U psów po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych obserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Podczas podawania bardzo dużych dawek (400 mg/kg masy ciała/dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁸

Wpływ na płodność, rozrodczość i teratogenność

Przeprowadzone badania nad płodnością i rozrodczością u samców i samic szczurów wykazały brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg masy ciała/dobę na istotne parametry reprodukcyjne, takie jak cykl rujowy, płodność, poród oraz liczba potomstwa i jego zdolność do życia.⁹

Potencjalne działanie teratogenne klarytromycyny badano na różnych modelach zwierzęcych, obejmujących:

• szczury szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
• szczury szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
• białe króliki nowozelandzkie
• małpy z rodziny makakowatych

W podstawowych badaniach na powyższych modelach zwierzęcych nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny.¹⁰

Tylko w jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, w którym zastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Odkryte wady rozwojowe przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji, a nie bezpośredniemu działaniu badanej substancji.¹¹

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano różne współczynniki częstości występowania rozszczepu podniebienia (w zakresie 3-30%). Należy jednak podkreślić, że zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie rozwojowe uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na organizm matki i płód, a nie za przejaw działania teratogennego substancji.¹²

U małp, którym podawano klarytromycynę od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), zaobserwowano wczesne poronienia. Działanie to przypisano toksycznemu wpływowi wysokich dawek klarytromycyny na organizm matki, a nie bezpośredniemu wpływowi na płód. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹³

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg masy ciała/dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego. W badaniu na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg masy ciała/dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁴

Potencjał mutagenny

Potencjał mutagenny klarytromycyny oceniano przy użyciu testu Amesa. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Jedynie stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co wskazuje na ogólną cytotoksyczność przy tak wysokich stężeniach, a nie na specyficzne działanie mutagenne.¹⁵

Dawki tolerowane klarytromycyny w badaniach przedklinicznych