Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny, substancji czynnej produktu leczniczego Klacid Uno, obejmują złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Szczegółowa analiza tych procesów pozwala na pełne zrozumienie zachowania leku w organizmie po podaniu doustnym.¹

Wchłanianie klarytromycyny

W badaniach farmakokinetycznych porównujących klarytromycynę w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu z tabletkami powlekanymi o natychmiastowym uwalnianiu (250 mg i 500 mg) wykazano identyczny stopień wchłaniania po podaniu takich samych dobowych dawek leku. Bezwzględna dostępność biologiczna klarytromycyny wynosi około 50%. Podczas stosowania leku nie stwierdzono kumulacji lub była ona niewielka. Dane uzyskane w badaniach in vitro i in vivo dotyczące postaci o natychmiastowym uwalnianiu mają również zastosowanie do postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, ze względu na ten sam stopień wchłaniania.²

Dystrybucja klarytromycyny w organizmie

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, przy stężeniach leku od 0,45 do 4,5 μg/ml. Przy wyższych stężeniach (45,0 μg/ml) odsetek antybiotyku związanego z białkami zmniejsza się do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Należy jednak podkreślić, że takie stężenia są znacznie wyższe od stężeń terapeutycznych.³

Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji o dystrybucji klarytromycyny w tkankach. Stężenie antybiotyku we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężenia obserwowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężenia leku w tkance do stężenia w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

U pacjentów klarytromycyna i jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Badania kliniczne wykazały, że lek praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów z nieuszkodzoną barierą krew-mózg, osiągając tam jedynie 1-2% stężenia występującego w surowicy. Stężenie klarytromycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy.⁵

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

U zdrowych osób przyjmujących raz na dobę 500 mg klarytromycyny w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu po posiłku, w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie (Cmax) klarytromycyny i jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny w osoczu wynosiło odpowiednio 1,3 μg/ml i 0,48 μg/ml. Okres półtrwania związku macierzystego wynosił około 5,3 godziny, a metabolitu około 7,7 godziny.⁶

Przy zwiększeniu dawki do 1 g (2 razy 500 mg) raz na dobę, w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie klarytromycyny wzrastało do 2,4 μg/ml, a jej 14-hydroksymetabolitu do 0,67 μg/ml. Okres półtrwania również ulegał wydłużeniu, wynosząc odpowiednio 5,8 godziny dla klarytromycyny i 8,9 godziny dla jej metabolitu. Wartość Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) zarówno po podaniu dawki 500 mg, jak i dawki 1 g, wynosiła około 6 godzin.⁷

Istotną obserwacją jest to, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego, zwiększenie dawki klarytromycyny nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania zarówno leku macierzystego, jak i jego metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych, w połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują na nieliniowy przebieg metabolizmu leku, który jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.⁸

Eliminacja klarytromycyny

Klarytromycyna jest wydalana z organizmu zarówno przez nerki, jak i z kałem. Z moczem wydalane jest około 40% podanej dawki, a z kałem około 30%.⁹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównującym farmakokinetykę klarytromycyny u osób zdrowych i pacjentów z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez dwa dni i pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie wykazano istotnych różnic w stężeniu klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym ani w całkowitym klirensie leku między obiema grupami.¹⁰

Zaobserwowano jednak, że stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby. To zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, co prowadziło do porównywalnych stężeń leku w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹¹

Wyniki tych badań wskazują, że u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale z prawidłową czynnością nerek, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania klarytromycyny.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania porównujące parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg w postaci o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek wykazały istotne różnice.¹³

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano:

• Zwiększenie stężenia klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu w osoczu¹⁴
• Wydłużenie okresu półtrwania eliminacji¹⁵
• Zwiększenie wartości Cmax i Cmin¹⁶
• Zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie)¹⁷
• Zmniejszenie wartości Kelim (stałej eliminacji)¹⁸
• Zmniejszenie wydalania leku z moczem¹⁹

Co istotne, różnica między tymi parametrami wykazywała korelację ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa była niewydolność nerek, tym bardziej istotne były obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny o natychmiastowym uwalnianiu po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym osobom w podeszłym wieku (zarówno mężczyznom, jak i kobietom) oraz zdrowym młodym mężczyznom, dostarczyły istotnych obserwacji dotyczących wpływu wieku na farmakokinetykę leku.²¹

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano:

• Wyższe stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w osoczu²²
• Wolniejsze wydalanie leku w porównaniu z młodszymi osobami²³

Interesującą obserwacją było to, że nie stwierdzono istotnych różnic między grupami wiekowymi, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Sugeruje to, że obserwowane zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie osób starszych są związane przede wszystkim z czynnością nerek, a nie z wiekiem per se.²⁴