Właściwości farmakodynamiczne

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Ketilept, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H04). Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakodynamicznych tego leku.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit norkwetiapina, wykazują interakcje z szerokim zakresem receptorów neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym. Charakteryzują się one powinowactwem do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych (D1 i D2). Ta specyficzna kombinacja antagonistycznego oddziaływania, z większą selektywnością wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, jest uważana za kluczową dla właściwości przeciwpsychotycznych kwetiapiny oraz jej niewielkiego działania niepożądanego w postaci objawów pozapiramidowych, w porównaniu do klasycznych leków przeciwpsychotycznych.²

Profil powinowactwa receptorowego kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje również:

• Brak znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Wysokie powinowactwo do receptorów alfa-1 adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa-2 adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT1A

Kwetiapina wykazuje niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może tłumaczyć obserwowane działanie antycholinergiczne leku.³

Istotnym aspektem działania norkwetiapiny jest hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET) oraz działanie częściowo agonistyczne w miejscach receptorów 5HT1A. Te właściwości mogą przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁴

Właściwości przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych wykazano, że kwetiapina posiada następujące właściwości:

• Wykazuje aktywność w testach oceniających potencjał przeciwpsychotyczny, takich jak test warunkowanego unikania
• Hamuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzono zarówno metodami behawioralnymi, jak i elektrofizjologicznymi
• Prowadzi do podwyższenia stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2
• W testach przedklinicznych oceniających czynniki predykcyjne objawów pozapiramidowych wykazuje profil atypowego leku przeciwpsychotycznego
• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2 w trakcie długotrwałego podawania
• W dawkach skutecznie blokujących receptory dopaminowe D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny
• Selektywnie hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego po długotrwałym podawaniu
• Wywołuje blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie neuronów układu nigrostriatalnego
• W minimalnym stopniu indukuje objawy dystonii u małp uwrażliwionych na działanie neuroleptyków

Te właściwości wyjaśniają korzystny profil kliniczny kwetiapiny, charakteryzujący się skutecznością przeciwpsychotyczną przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych typowych dla klasycznych neuroleptyków.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Wyniki trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, w których stosowano różne dawki kwetiapiny, nie wykazały istotnych różnic między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Badanie z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (75-750 mg) również nie wykazało zwiększonego ryzyka występowania tych objawów niepożądanych.⁶

Długofalowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została jednoznacznie potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednak w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią, którzy wykazywali dobrą początkową odpowiedź na kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu, lek skutecznie utrzymywał poprawę kliniczną podczas kontynuacji terapii, co sugeruje pewną skuteczność długoterminową.⁷

Skuteczność w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

W przypadku zaburzeń dwubiegunowych, badania kliniczne wykazały skuteczność kwetiapiny w następujących wskazaniach:

Leczenie epizodów maniakalnych

W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych (dwa badania w monoterapii i dwa w terapii skojarzonej z litem lub kwasem walproinowym), nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i grupą placebo pod względem częstości objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków antycholinergicznych.⁸

W monoterapii epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w 3. i 12. tygodniu leczenia, co potwierdzono w dwóch badaniach klinicznych.⁹

Dane dotyczące terapii skojarzonej kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie połączenie było dobrze tolerowane przez pacjentów. Badania kliniczne wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia, choć kolejne badanie nie potwierdziło takiego efektu w 6. tygodniu terapii.¹⁰

Mediana średnich dawek kwetiapiny stosowanych w ostatnim tygodniu u pacjentów z odpowiedzią na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów z odpowiedzią na terapię przyjmowało dawki w zakresie 400-800 mg/dobę.¹¹

Leczenie epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej

W czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny w 8-tygodniowym leczeniu pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znacząco skuteczniejsze niż placebo. Skuteczność oceniano na podstawie średniej poprawy według skali MADRS oraz odsetka pacjentów z odpowiedzią, definiowaną jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych.¹²

Nie zaobserwowano różnicy w wielkości odpowiedzi między grupami otrzymującymi kwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.¹³

W przedłużonej fazie dwóch z tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów z odpowiedzią na kwetiapinę w dawce 300 mg lub 600 mg było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, natomiast nie stwierdzono takiej przewagi w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁴

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w połączeniu ze stabilizatorami nastroju w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi zaburzeniami nastroju, wykazano, że kombinacja z kwetiapiną była skuteczniejsza od monoterapii stabilizatorami nastroju w wydłużaniu czasu do kolejnego nawrotu dowolnych zaburzeń nastroju (manii, depresji lub mieszanych).¹⁵ Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w dawce dobowej 400-800 mg w połączeniu z litem lub walproinianem.¹⁶

W randomizowanym 6-tygodniowym badaniu porównującym połączenie litu i kwetiapiny z placebo i kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica między grupą otrzymującą kwetiapinę i lit a grupą otrzymującą kwetiapinę i placebo w poprawie wyniku skali YMRS wynosiła 2,8 punktu. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (zdefiniowaną jako 50% poprawa wyniku YMRS względem stanu wyjściowego) wynosił 79% w grupie kwetiapiny stosowanej z litem w porównaniu do 68% w grupie kwetiapiny z placebo.¹⁷

W długofalowym (do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi zaburzeniami nastroju, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do kolejnego nawrotu zaburzenia nastroju u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Nawroty zaburzeń nastroju wystąpiły u 91 pacjentów (22,5%) w grupie leczonej kwetiapiną, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) w grupie otrzymującej lit. U pacjentów z dobrą początkową odpowiedzią na kwetiapinę, kontynuacja leczenia tym lekiem wydłużała czas do nawrotu zaburzeń nastroju w sposób porównywalny do zmiany terapii na lit.¹⁸

Schemat dawkowania

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina podawana dwa razy na dobę jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, pomimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badania metodą emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, że receptory 5HT2 i D2 są zajęte przez kwetiapinę przez okres do 12 godzin. Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność dawek przekraczających 800 mg/dobę.¹⁹

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była porównywalna do placebo:

* Dane dotyczą kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu

W przypadku epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej oraz ciężkich zaburzeń depresyjnych obserwowano większy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do placebo. Należy zaznaczyć, że częstość występowania pojedynczych objawów pozapiramidowych (takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁰

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach (3-8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny (50-800 mg/dobę) zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną:

• 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę
• 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę
• Mniejszy przyrost przy dawce 800 mg/dobę
• W grupie placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,2 kg

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (mniejszy odsetek przy dawkach 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% u pacjentów leczonych placebo.²¹

W 6-tygodniowym badaniu z randomizacją, porównującym lit i kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, stwierdzono większą liczbę zdarzeń niepożądanych (63% vs 48%) i większą częstość występowania objawów pozapiramidowych (16,6% vs 6,6%) w grupie otrzymującej lit w porównaniu z grupą placebo. Większość objawów pozapiramidowych stanowiły drżenia (15,6% w grupie z litem vs 4,9% w grupie z placebo). Częstość występowania senności była również większa w grupie kwetiapiny z litem (12,7%) niż w grupie kwetiapiny z placebo (5,5%). Ponadto zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec leczenia obserwowano u większego odsetka pacjentów w grupie kwetiapiny z litem (8,0%) w porównaniu z grupą kwetiapiny z placebo (4,7%).²²

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, składających się z fazy otwartej (4-36 tygodni) i randomizowanej fazy odstawienia, zaobserwowano następujące zmiany masy ciała:

• W fazie otwartej u pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 2,56 kg
• Do 48. tygodnia fazy randomizowanej średnie zwiększenie masy ciała w porównaniu z okresem wyjściowym wynosiło 3,22 kg
• U pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg, a w 48. tygodniu fazy randomizowanej – 0,89 kg w porównaniu z okresem wyjściowym

Zaobserwowany przyrost masy ciała był większy i utrzymywał się dłużej u pacjentów kontynuujących terapię kwetiapiną w porównaniu z pacjentami, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo.²³

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość występowania działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.²⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowe zmniejszenie poziomu neutrofilów poniżej 1,5 × 10⁹/l stwierdzono u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W analizie wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z początkową liczbą neutrofilów ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednokrotne obniżenie liczby neutrofilów poniżej 1,5 × 10⁹/l odnotowano u 0,21% pacjentów otrzymujących kwetiapinę.²⁵

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki obniżeniem poziomów hormonów tarczycy. Częstość zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w grupie placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie, skorelowanych ze sobą zmian w stężeniach zarówno T3, T4, jak i TSH w tych badaniach była niska, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.²⁶

Zmniejszenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszych redukcji podczas długoterminowego leczenia. W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało ustąpienie wpływu na stężenia całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania terapii.²⁷

Wpływ na soczewkę oka

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kataraktogenny kwetiapiny (dawka 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, nie wykazano większego odsetka pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u osób z co najmniej 21-miesięcznym okresem ekspozycji na lek.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo w leczeniu manii u 284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat. Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznanie ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe badanie z kontrolą placebo w leczeniu schizofrenii u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat. Z obu badań wykluczono osoby, które wcześniej nie reagowały na kwetiapinę.²⁹

Leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą 2. dnia zwiększano do 100 mg/dobę. Następnie dawkę dostosowywano do dawki docelowej (mania: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) poprzez zwiększanie o 100 mg/dobę, podawanej w 2-3 dawkach podzielonych.³⁰

W badaniu dotyczącym manii różnica średniej zmiany LS (least squares) względem wartości wyjściowej w całkowitej skali YMRS (czynny lek minus placebo) wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił odpowiednio 64% dla kwetiapiny 400 mg/dobę, 58% dla kwetiapiny 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.³¹

W badaniu schizofrenii różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS (czynny lek minus placebo) wynosiła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mniejsza (400 mg/dobę), ani większa (800 mg/dobę) dawka kwetiapiny nie wykazała przewagi nad placebo pod względem odsetka pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie, definiowaną jako ≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii, większe dawki wiązały się z niższym odsetkiem odpowiedzi na leczenie.³²

W trzecim krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej nie wykazano skuteczności leku.³³

Brak dostępnych danych dotyczących utrzymywania się działania leku lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.³⁴

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny, opisanych powyżej, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z grupą placebo wynosiła:

• W badaniu schizofrenii: 12,9% vs 5,3%
• W badaniu manii w chorobie dwubiegunowej: 3,6% vs 1,1%
• W badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej: 1,1% vs 0%

Częstość przyrostu masy ciała ≥7% w stosunku do wagi wyjściowej w grupie aktywnego leczenia w porównaniu do placebo wynosiła:

• W badaniach schizofrenii i manii w chorobie dwubiegunowej: 17% vs 2,5%
• W badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej: 13,7% vs 6,8%

Częstość występowania zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczenia aktywnego w porównaniu z grupą placebo wynosiła:

• W badaniu schizofrenii: 1,4% vs 1,3%
• W badaniu manii w chorobie dwubiegunowej: 1,0% vs 0%
• W badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej: 1,1% vs 0%

W dodatkowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, przy czym jeden z tych pacjentów w momencie zdarzenia był leczony kwetiapiną.³⁵

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań krótkoterminowych (n= 380 pacjentów), z elastycznym dawkowaniem kwetiapiny w zakresie 400-800 mg/dobę, dostarczyło dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży raportowano wzrost ciśnienia krwi, a zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy występowały częściej niż u dorosłych pacjentów.³⁶

W ocenie przyrostu masy ciała skorygowanego względem prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, jako miarę istotnej klinicznie zmiany wykorzystano zwiększenie indeksu masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej. To kryterium spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.³⁷