Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przy leczeniu produktem Ketilept (hemifumaran kwetiapiny) należy określić profil bezpieczeństwa indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę konkretne rozpoznanie oraz stosowaną dawkę leku. Ze względu na różnorodność wskazań terapeutycznych kwetiapiny, konieczne jest zindywidualizowane podejście do oceny bezpieczeństwa terapii.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak wystarczających danych klinicznych. Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów pediatrycznych występuje odmienny profil działań niepożądanych w porównaniu z dorosłymi. Obserwowano częstsze występowanie takich objawów jak: zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia. Ponadto u dzieci i młodzieży odnotowano specyficzne objawy, takie jak zaburzenia pozapiramidowe i drażliwość, a także zaobserwowano wzrost ciśnienia krwi, który nie był wcześniej odnotowywany u dorosłych.²

Szczególnie istotny jest brak danych dotyczących długotrwałego wpływu kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie, gdyż badania bezpieczeństwa w tym zakresie prowadzono maksymalnie przez 26 tygodni. Nie są również znane długoterminowe implikacje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.³

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży odnotowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Dotyczyło to pacjentów ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi i depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa stanu klinicznego może nie wystąpić w ciągu pierwszych kilku lub kilkunastu tygodni leczenia, pacjentów należy dokładnie monitorować do momentu jej pojawienia się.⁵

Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrastać we wczesnym etapie zdrowienia. Ponadto należy rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny.⁶

Zwiększone ryzyko zachowań samobójczych może dotyczyć również innych zaburzeń psychicznych, w których stosowana jest kwetiapina. Zaburzenia te mogą współwystępować z ciężkimi epizodami depresji, dlatego należy stosować te same środki ostrożności, jak w przypadku leczenia ciężkich zaburzeń depresyjnych.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujących znaczny stopień skłonności samobójczych przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji w trakcie terapii.⁸

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z grupą placebo.⁹

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na wszelkie objawy klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.¹⁰

Krótkotrwałe kontrolowane placebo badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) z dużymi epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).¹¹

Populacyjne badania retrospektywne oceniające stosowanie kwetiapiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazały zwiększone ryzyko samookaleczeń i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczeń, którzy przyjmowali kwetiapinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹²

Ryzyko metaboliczne

Podczas stosowania kwetiapiny istnieje ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, obejmującego zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia) oraz lipidów. W momencie rozpoczynania leczenia należy zbadać parametry metaboliczne pacjentów i regularnie monitorować ich zmiany w czasie terapii. W przypadku pogorszenia wartości tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹³

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, kwetiapina była związana ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹⁴

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związanymi z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁵

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Należy pamiętać, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii.¹⁶

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności oraz innych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej początek tych objawów występował zazwyczaj w pierwszych 3 dniach leczenia, a ich nasilenie było zwykle łagodne do umiarkowanego.¹⁷

Pacjenci cierpiący z powodu nasilonej senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do chwili złagodzenia objawów. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania terapii.¹⁸

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i związanych z nim zawrotów głowy, które podobnie jak senność, pojawiają się zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności do czasu poznania potencjalnego wpływu produktu na organizm. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁰

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego (ZBS). Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z podwyższonym ryzykiem ZBS w wywiadzie, do których zalicza się mężczyzn oraz osoby z nadwagą lub otyłe.²¹

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych między pacjentami otrzymującymi kwetiapinę a placebo. Brak jest dostępnych danych dotyczących występowania napadów padaczkowych u pacjentów z takimi epizodami w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²²

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny może być związany z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym stosowaniem kwetiapiny. Do objawów klinicznych zespołu należą: hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia takich objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie postępowanie terapeutyczne.²³

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny odnotowywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <0,5 × 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu pierwszych kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku.²⁴

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki śmiertelne. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wyjściowo mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Należy jednak zauważyć, że niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka.²⁵

Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofili spadnie poniżej 1,0 × 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofili (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 × 10⁹/l).²⁶

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką należy rozważyć możliwość neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁷

Pacjentów należy pouczyć, aby natychmiast zgłaszali wystąpienie objawów mogących wskazywać na agranulocytozę lub infekcję (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból gardła) w jakimkolwiek momencie terapii kwetiapiną. U takich pacjentów należy niezwłocznie zbadać liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁸

Działanie antycholinergiczne

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do wielu podtypów receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania leku w zalecanych dawkach, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków o działaniu antycholinergicznym, a także przy przedawkowaniu.²⁹

Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym, a także u pacjentów z rozpoznaniem zatrzymania moczu, istotnego klinicznie przerostu stercza, niedrożności/podniedrożności jelit, podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania obecnie lub w wywiadzie.³⁰

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii.³¹

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe terapię kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe dokonywane były stopniowo i, jeśli to konieczne, zastąpić je lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinian sodu).³²

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie monitorować ten parametr i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³³

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasami towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych.³⁴

W niektórych przypadkach przed rozwojem hiperglikemii obserwowano zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiedni nadzór kliniczny zgodny z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁵

Pacjenci stosujący leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). U pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.³⁶

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia trójglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, a także obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zmiany profilu lipidowego wymagają wdrożenia odpowiedniego leczenia, jeżeli są istotne klinicznie.³⁷

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie obserwowano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z podawaniem kwetiapiny. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odcinka QT zarówno przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jak i w przypadku przedawkowania.³⁸

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zaleca się również w przypadku jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, z neuroleptykami (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), a także u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁹

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu opisywano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych chorób należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁰

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN), ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), rumienia wielopostaciowego (EM) i reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Reakcje te mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.⁴¹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane często objawiają się jednym lub wieloma z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może powodować świąd lub być związana z występowaniem krostek, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji występuje w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, natomiast niektóre przypadki DRESS mogą pojawić się w ciągu 6 tygodni.⁴²

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężką reakcję skórną należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.⁴³

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną obserwowano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. W celu uniknięcia tych objawów zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴⁴

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, obserwowano około 3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, jednak nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁴⁵

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w tej samej populacji pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Przyczyny zgonów były różnorodne, ale zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.⁴⁶

Osoby w wieku podeszłym z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem

W retrospektywnym badaniu populacyjnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę osobom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny odnotowywano przypadki dysfagii (zaburzenia połykania). Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁸

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedrożności jelit. Do tej grupy zalicza się m.in. osoby przyjmujące leki spowalniające perystaltykę jelit oraz pacjentów, którzy mogą nie zgłaszać objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i pilnego leczenia.⁴⁹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowywano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZChZZ). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ZChZZ, dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne.⁵⁰

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu opisywano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu, choć nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały znane czynniki predysponujące do rozwoju zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, obecność kamieni żółciowych oraz spożywanie alkoholu.⁵¹

Leczenie skojarzone

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem lub litem w leczeniu średnio nasilonych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone. Niemniej jednak, takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane wskazują na addycyjny efekt terapeutyczny w trzecim tygodniu leczenia.⁵²

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Opisywano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przepisując ten lek pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub leków.⁵³

Substancje pomocnicze

Tabletki Ketilept zawierają laktozę jednowodną w następujących ilościach:

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁵⁴

Ketilept zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁵