Właściwości farmakokinetyczne leku Kastel

Produkt leczniczy Kastel, zawierający rozuwastatynę i ramipryl, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, wynikającymi z profilu obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników.¹

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 5 godzinach. Jej całkowita biodostępność wynosi około 20%, co wskazuje na znaczący efekt pierwszego przejścia.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się intensywnym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 L. Substancja w około 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.³

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który obejmuje jedynie około 10% substancji. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w tym procesie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

W wyniku metabolizmu powstają głównie metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż związek macierzysty, natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu.⁵

Eliminacja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem – około 90% dawki wydala się w postaci niezmienionej (obejmując zarówno wchłoniętą, jak i niewchłoniętą substancję czynną). Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym jedynie około 5% wydala się w postaci niezmienionej. Półokres eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek.⁶

Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Istotnym elementem procesu eliminacji rozuwastatyny jest jej wątrobowy wychwyt, który odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C (organic anion transporter OATP1B). Transporter ten ma kluczowe znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.⁷

Liniowość/Nieliniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione po wielokrotnym podaniu dawek w ciągu dnia.⁸

Farmakokinetyka rozuwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych pacjentów.⁹

Wpływ rasy

Czynnik etniczny może mieć znaczący wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u osób pochodzących z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) w porównaniu z osobami rasy białej. U Azjatów z subkontynentu Indyjskiego obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek nie obserwuje się istotnego wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. Jednak u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) występuje znaczące, 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹¹

U pacjentów hemodializowanych stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym były o 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem czynności wątroby (≤ 7 punktów w skali Childa-Pugha) nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Natomiast u osób z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha).¹³

Wpływ polimorfizmów genetycznych

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportowych OATP1B1 (Sodium-independent organic anion-transporting polypeptide) i BCRP (ATP-binding cassette super-family G member 2). U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁴

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo specyficznego genotypowania, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszej dziennej dawki rozuwastatyny.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenia maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny od przyjęcia leku. Na podstawie odzysku z moczu oszacowano stopień wchłaniania na co najmniej 56%. Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na wchłanianie ramiprylu.¹⁶

Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, są osiągane po 2–4 godzinach od przyjęcia leku. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.¹⁷

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w 73%, natomiast ramiprylat w około 56%.¹⁸

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują przekształcenie do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.¹⁹

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.²⁰

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.²¹

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, które obniżają się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.²²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²³

Karmienie piersią

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki ramiprylu nie wykryto obecności ramiprylu ani jego metabolitów w mleku matki. Efekt po podaniu dawki wielokrotnej nie został zbadany.²⁴