Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kastel

Lek Kastel zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę i ramipryl, dlatego ocena bezpieczeństwa przedklinicznego obejmuje dane dotyczące obu związków. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje o wynikach badań przedklinicznych dla każdej z tych substancji.¹

Rozuwastatyna – wyniki badań przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na gen hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene), który jest istotny w kontekście bezpieczeństwa kardiologicznego.²

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u zwierząt laboratoryjnych. Zmiany te wystąpiły przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej u ludzi i prawdopodobnie były spowodowane działaniem farmakologicznym substancji. Nasilenie tych zmian było zróżnicowane w zależności od gatunku zwierząt:

• U myszy i szczurów – wyraźne zmiany histopatologiczne w wątrobie
• U psów – zmiany w wątrobie o mniejszym nasileniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym
• U małp – nie obserwowano takich zmian

Dodatkowo, po podaniu większych dawek rozuwastatyny, odnotowano działanie toksyczne na jądra u małp i psów.³

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej, u szczurów zaobserwowano zmniejszenie wielkości i masy ciała noworodków oraz obniżenie wskaźnika przeżycia potomstwa po podaniu toksycznych dawek matkom. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji układowej kilkakrotnie przewyższającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁴

Ramipryl – wyniki badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne z ramiprylem obejmowały ocenę toksyczności ostrej oraz przewlekłej u różnych gatunków zwierząt. Nie stwierdzono ostrej toksyczności związanej z doustnym podawaniem ramiprylu u gryzoni i psów.⁵

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano:

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – wynikające z mechanizmu działania inhibitorów ACE
• Zmiany w morfologii krwi – wpływające na parametry hematologiczne

U psów i małp odnotowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego przy stosowaniu wysokich dawek ramiprylu (250 mg/kg/dobę). Efekt ten jest związany z aktywnością farmakodynamiczną substancji czynnej.⁶

Badania wykazały, że różne gatunki zwierząt dobrze tolerowały ramipryl w określonych dawkach, bez obserwacji szkodliwego wpływu:

Szczególne znaczenie mają obserwacje dotyczące wpływu ramiprylu na układ nerkowy u młodych osobników. U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁷

Badania toksyczności reprodukcyjnej – ramipryl

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie wykazano właściwości teratogennych substancji. Ponadto, u szczurów obu płci nie odnotowano upośledzenia płodności.⁸

Istotne obserwacje dotyczyły wpływu ramiprylu na rozwój układu nerkowego płodu. Podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i laktacji w dobowych dawkach 50 mg/kg masy ciała lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek u potomstwa, manifestujące się jako poszerzenie miedniczek nerkowych.⁹

Badania mutagenności – ramipryl

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji, co potwierdza bezpieczeństwo ramiprylu w tym zakresie.¹⁰