Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Karbis

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu, substancji czynnej produktu leczniczego Karbis, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku w warunkach eksperymentalnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane w toku badań nieklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Wpływ ogólnoustrojowy i narządowy

W dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi nie zaobserwowano danych wskazujących na wystąpienie nieprawidłowości układowych lub toksycznego wpływu na narządy docelowe podczas stosowania kandesartanu. Istotne zmiany pojawiały się dopiero przy zastosowaniu wysokich dawek leku w badaniach na zwierzętach.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych kandesartan podawany w dużych dawkach powodował zmniejszenie podstawowych parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz poziom hematokrytu. Efekt ten obserwowano u różnych gatunków zwierząt, jednak nie stwierdzono podobnych zmian u ludzi w przypadku stosowania dawek terapeutycznych.³

Wpływ na nerki

Duże dawki kandesartanu wykazywały wpływ na nerki, który manifestował się poprzez:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Rozstrzenie kanalików nerkowych
• Występowanie wałeczków zasadochłonnych
• Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu

Mechanizm tych zmian najprawdopodobniej wynika z działania farmakologicznego kandesartanu, którego efektem jest zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, co prowadzi do zaburzeń przepływu nerkowego. Jest to zatem konsekwencja podstawowego działania leku, a nie efekt toksyczny per se.⁴

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

W badaniach na zwierzętach kandesartan powodował rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Co istotne, nie obserwowano takich zmian u ludzi podczas stosowania kandesartanu w dawkach terapeutycznych, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa tego leku.⁵

Wpływ na organizmy rozwijające się

Badania przeprowadzone na normotensyjnych noworodkach i młodych osobnikach szczurów wykazały, że kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak u zwierząt dorosłych, efekty te przypisuje się działaniu farmakologicznemu kandesartanu. W tych badaniach ekspozycja na kandesartan była znacząco wyższa niż poziomy obserwowane w populacji pediatrycznej:⁶

• Przy najmniejszej dawce 10 mg/kg ekspozycja była 12-78 razy wyższa niż u dzieci w wieku 1-<6 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg
• Ekspozycja była 7-54 razy wyższa niż u dzieci w wieku 6-<17 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg

W badaniach tych nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania kandesartanu (NOEL), dlatego margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.<sup data-drug="Karbis" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg oraz od 7 do 54 razy wyższe niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do 7

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Mechanizm tego działania związany jest z wpływem na układ renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa krytycznie ważną rolę w rozwoju nerki w życiu płodowym.⁸

Wykazano, że zablokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków, które oddziałują bezpośrednio na ten układ może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. Z tego powodu dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny przyjmować produktu leczniczego Karbis.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania zarówno in vitro, jak i in vivo dotyczące potencjalnego działania mutagennego kandesartanu stosowanego w dawkach terapeutycznych nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego w warunkach odpowiadających stosowaniu klinicznemu.¹⁰

Dodatkowo, badania oceniające potencjał rakotwórczy kandesartanu nie wykazały działania kancerogennego, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹¹

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu wskazują, że w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi nie obserwuje się istotnych toksycznych działań ogólnoustrojowych czy narządowych. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w parametrach hematologicznych i nerkowych pojawiały się przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Szczególną ostrożność należy zachować jedynie w przypadku stosowania leku u kobiet w ciąży oraz u dzieci poniżej 1 roku życia, u których kandesartan jest przeciwwskazany ze względu na potencjalny wpływ na rozwijające się nerki.¹²