Właściwości farmakodynamiczne
Karbis 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Karbis

Lek Karbis (kandesartan cyleksetylu) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA06). Dostępny jest w trzech dawkach: 8 mg, 16 mg oraz 32 mg w postaci tabletek, które można dzielić na równe dawki.¹

Mechanizm działania

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego, na drodze hydrolizy estru, jest szybko przekształcany w substancję czynną – kandesartan. Mechanizm działania kandesartanu polega na selektywnym blokowaniu receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), z którymi wiąże się silnie i powoli dysocjuje. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej wobec tych receptorów.²

Należy podkreślić, że angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Jest również kluczowym czynnikiem w patogenezie przerostu i uszkodzeń narządowych. Najważniejsze działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).³

Istotne jest, że kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. W związku z tym, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, nie nasila działania bradykininy i substancji P, co przekłada się na rzadsze występowanie kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych.⁴

Kandesartan nie blokuje ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonów lub kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji krążenia. Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.⁵

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Kandesartan stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia całkowitego oporu naczyniowego, przy czym nie wywołuje odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Po pierwszej dawce nie obserwuje się znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego, jak również nie występuje „efekt z odbicia” po zakończeniu leczenia.⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia pełne działanie przeciwnadciśnieniowe, niezależnie od stosowanej dawki, osiągane jest zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się przez cały okres terapii. Kandesartan podawany raz na dobę zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między maksymalnym i minimalnym działaniem leku pomiędzy kolejnymi dawkami.⁷

Wyniki metaanalizy wskazują, że średnie zwiększenie skuteczności leczenia po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest nieznaczne, jednak ze względu na występowanie różnic międzyosobniczych, u niektórych pacjentów można spodziewać się większej skuteczności po zwiększeniu dawki.⁸

W dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, porównywano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i losartanu. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg przy stosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg przy stosowaniu losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p9

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powoduje sumowanie się efektów przeciwnadciśnieniowych. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano również przy jednoczesnym podawaniu kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹⁰

Warto zauważyć, że działanie przeciwnadciśnieniowe leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabsze u pacjentów rasy czarnej (populacja z zwykle mniejszą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (populacja ze zwykle mniejszą aktywnością reninową osocza) jest słabsze niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p11

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, nie wpływając na współczynnik przesączania kłębuszkowego, zmniejsza natomiast nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym prowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do klirensu kreatyniny) średnio o 30% (95% przedział ufności 15-42%). Nie ma jednak dotychczas danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹²

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) uczestniczyło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku powyżej 80 lat) z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Badano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mg do 16 mg (średnio 12 mg) na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne, inne leki przeciwnadciśnieniowe.¹³

W grupie pacjentów otrzymujących kandesartan ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, obejmującym ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentów zażywających kandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej – 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p = 0,19).¹⁴

Skuteczność w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat oraz w wieku od 6 do <17 lat w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych mających na celu ustalenie dawki optymalnej.<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działania przeciwnadciśnieniowe kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat oraz w wieku od 6 do 15

W badaniu u dzieci w wieku od 1 do <6 lat uczestniczyło 93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania doustnej dawki kandesartanu cyleksetylu w zawiesinie wynoszącej 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodę analizy stanowiła ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. Zaobserwowano obniżenie SBP oraz ciśnienia tętniczego rozkurczowego (DBP) o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości wyjściowych w trzech grupach dawkowych. Ze względu na brak grupy kontrolnej placebo, rzeczywista wielkość wpływu leku na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewna, co utrudnia wiążącą ocenę równowagi korzyści/ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 16

W badaniu u dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1:2:2:2. U dzieci o masie ciała <50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie ciała >50 kg dawki wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1: 2: 2: 2. U dzieci o masie ciała 50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>17

Kandesartan w dawkach analizowanych łącznie obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) w porównaniu do wartości wyjściowych. W grupie placebo również obserwowano zmniejszenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) oraz SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992) względem wartości wyjściowych. Pomimo znacznego efektu placebo, wszystkie dawki kandesartanu (zarówno pojedyncze, jak i łącznie) wykazywały znamienną przewagę nad placebo.<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan w dawkach analizowanych łącznie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (P18

Maksymalna odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg była osiągana przy stosowaniu dawki 8 mg, a u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg przy dawce 16 mg. Przy wyższych dawkach odpowiedź osiągała plateau. Spośród pacjentów włączonych do badań, 47% stanowiły dzieci rasy czarnej oraz 29% dziewczynki; średnia wieku wynosiła 12,9 ± 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do <17 lat obserwowano tendencję do mniejszego wpływu leku na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Maksymalna odpowiedź polegająca na zmniejszeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej oraz powyżej 50 kg była osiągana odpowiednio przy stosowaniu dawek 8 mg oraz 16 mg, a powyżej tych dawek odpowiedź osiągała plateau. Spośród pacjentów włączonych do badań, 47% stanowiły dzieci rasy czarnej oraz 29% stanowiły dziewczynki; średnia wieku +/– SD wynosiła 12,9 +/– 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do 19

Skuteczność w niewydolności serca – badanie CHARM

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność, konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.²⁰

Badanie CHARM (kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby) obejmowało pacjentów z niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składało się z trzech oddzielnych badań:²¹

• CHARM-Alternative (n=2028) – z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była ≤40%²²
• CHARM-Added (n=2548) – z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami konwertazy angiotensyny, u których LVEF była ≤40%²³
• CHARM-Preserved (n=3023) – z udziałem pacjentów, u których LVEF była >40%^40%”>24

Pacjenci objęci optymalnym leczeniem niewydolności serca byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Okres obserwacji wynosił średnio 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, z czego 63% otrzymywało dawkę 32 mg.²⁵

Wyniki poszczególnych badań CHARM

CHARM-Alternative: Umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy) była znacząco mniejsza w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo, ze współczynnikiem ryzyka (HR) 0,77 (95% CI 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. W grupie kandesartanu 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów osiągnęło ten punkt końcowy, w porównaniu do 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) w grupie placebo, z absolutną różnicą wynoszącą 7% (95% CI: 11,2-2,8). Oznacza to, że jeden na 14 leczonych pacjentów uniknął zgonu lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy), była znacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI 0,67-0,89, p26

Również ogólna umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (jako złożony punkt końcowy) były znacząco mniejsze w grupie kandesartanu, HR 0,80 (95% CI 0,70-0,92, p=0,001). Tego punktu końcowego doświadczyło 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) pacjentów stosujących kandesartan i 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) pacjentów z grupy placebo, z absolutną różnicą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).²⁷

Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego, czyli umieralności i chorobowości (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Ponadto, leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p = 0,008).²⁸

CHARM-Added: Umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy) były znacząco mniejsze w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95% CI 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Tego punktu końcowego doświadczyło 37,9% (95% CI: 35,2-40,6) pacjentów stosujących kandesartan i 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) pacjentów z grupy placebo, z absolutną różnicą 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Oznacza to, że jeden na 23 pacjentów leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁹

Również całkowita umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (jako złożony punkt końcowy) były znacząco niższe w grupie kandesartanu, HR 0,87 (95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Tego punktu końcowego doświadczyło 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) pacjentów stosujących kandesartan i 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów z grupy placebo, z absolutną różnicą 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).³⁰

Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego, czyli umieralności i chorobowości. Ponadto, leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³¹

CHARM-Preserved: W tym badaniu umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy) nie były statystycznie mniejsze w grupie kandesartanu, HR 0,89 (95% CI 0,77-1,03, p=0,118).³²

Ogólna umieralność nie była znamiennie statystycznie mniejsza w żadnym z poszczególnych badań CHARM. Jednak po przeprowadzeniu analizy łącznej dla badań CHARM-Alternative i CHARM-Added wykazano zmniejszenie umieralności ogólnej, HR 0,88 (95% CI 0,79-0,98, p=0,018), a w analizie wszystkich trzech badań HR wynosił 0,91 (95% CI 0,83-1,00, p=0,055).³³

Korzystny wpływ kandesartanu nie zależał od wieku, płci ani innych stosowanych jednocześnie leków. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów przyjmujących jednocześnie β-adrenolityki i inhibitory konwertazy angiotensyny. Skuteczność kandesartanu potwierdzono niezależnie od stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w dawkach docelowych, zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.³⁴

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.³⁵

Bezpieczeństwo stosowania jednoczesnej terapii lekami modulującymi układ RAS

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.³⁷

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas równoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁸

W związku z tymi obserwacjami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Zarejestrowano także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.⁴⁰