Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Instillido

Produkt leczniczy Instillido (20 mg/ml) zawierający lidokainy chlorowodorek został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu określenie jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań.¹

Bezpieczeństwo farmakologiczne

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały, że toksyczność lidokainy po podaniu dużych dawek manifestuje się głównie poprzez wpływ na dwa kluczowe układy: ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy. Efekty te obserwowano przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zaobserwowane działania niepożądane były zależne od dawki i miały charakter odwracalny po obniżeniu ekspozycji na substancję czynną.²

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono kompleksowe testy genotoksyczności dla lidokainy, które nie wykazały potencjału mutagennego substancji czynnej. Jednak badania ujawniły istotne informacje dotyczące metabolitu lidokainy – 2,6-ksylidyny. Ten drugorzędny metabolit wykazuje potencjał genotoksyczny zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Jest to ważne ustalenie z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania lidokainy.³

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań rakotwórczości samej lidokainy, natomiast zbadano potencjał rakotwórczy jej metabolitu 2,6-ksylidyny. Przedkliniczne badania toksykologiczne, w których oceniano ciągłe narażenie szczurów na ten metabolit, wykazały jego potencjał rakotwórczy. W badaniach zaobserwowano powstawanie guzów zlokalizowanych przede wszystkim w:⁴

• Nozdrzach – guzy pierwotne w tkance nabłonkowej nosa
• Tkance podskórnej – zmiany nowotworowe w tkance podskórnej
• Wątrobie – zwiększona częstość występowania nowotworów wątroby

Należy podkreślić, że do wywołania zmian nowotworowych w badaniach na zwierzętach potrzebne były duże dawki 2,6-ksylidyny. Kliniczne znaczenie wpływu tego metabolitu lidokainy na powstawanie guzów po przerywanym stosowaniu lidokainy jako leku miejscowo znieczulającego pozostaje nieznane. W przypadku produktu Instillido stosowanego zgodnie z zaleceniami (miejscowo, okresowo) ryzyko to jest prawdopodobnie minimalne.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksyczności reprodukcyjnej lidokainy dostarczyły następujących danych dotyczących jej wpływu na rozród i rozwój zarodka i płodu:⁶

1. Działanie teratogenne: W badaniach na szczurach lidokaina nie wykazała wpływu na rozwój zarodka i płodu (brak działania teratogennego) nawet przy stosowaniu wysokich dawek – do 500 mg/kg masy ciała na dobę.
2. Działanie embriotoksyczne/fetotoksyczne: W badaniach na królikach wykryto embriotoksyczne lub fetotoksyczne działanie lidokainy przy dawkach 25 mg/kg masy ciała podawanych podskórnie.
3. Wpływ na płodność: Nie zaobserwowano zaburzeń płodności samców i samic szczurów spowodowanych przez lidokainę.

Powyższe dane sugerują, że lidokaina wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w kontekście toksyczności reprodukcyjnej, z określoną dawką progową dla działań embriotoksycznych u królików. W przypadku szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu nawet przy wysokich dawkach.⁷