Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Hydroxyzinum Polfarmex, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lek po podaniu pacjentowi.

Proces wchłaniania

Hydroksyzyna cechuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu około dwóch godzin od momentu przyjęcia preparatu. Przy zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych u dorosłych pacjentów obserwuje się następujące wartości Cmax: dla dawki 25 mg około 30 ng/ml, a dla dawki 50 mg około 70 ng/ml. Warto podkreślić, że ekspozycja na hydroksyzynę jest zbliżona zarówno przy podawaniu leku w postaci tabletek, jak i syropu, zarówno pod względem szybkości, jak i zakresu wchłaniania.¹

Przy podawaniu kolejnych dawek hydroksyzyny w schemacie raz na dobę odnotowuje się wzrost stężenia o około 30%. Biodostępność leku po podaniu doustnym stanowi około 80% wartości uzyskiwanej przy podaniu domięśniowym. W przypadku iniekcji domięśniowej pojedynczej dawki 50 mg, maksymalne stężenie w osoczu wynosi zwykle 65 ng/ml.²

Dystrybucja leku w organizmie

Dystrybucja hydroksyzyny w organizmie jest rozległa, przy czym lek osiąga zazwyczaj większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Szacowana pozorna objętość dystrybucji u dorosłych mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała. Po podaniu doustnym hydroksyzyna przenika do skóry, osiągając tam większe stężenia niż w surowicy krwi. Zjawisko to obserwuje się zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu leku.³

Istotną cechą hydroksyzyny jest jej zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. W przypadku przenikania przez łożysko odnotowuje się wyższe stężenia leku w organizmie płodu w porównaniu ze stężeniami we krwi matki.⁴

Metabolizm hydroksyzyny

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem leku jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale enzymu dehydrogenazy alkoholowej. Cetyryzyna stanowi około 45% dawki doustnej hydroksyzyny i wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1, co przyczynia się do efektu terapeutycznego.⁵

W procesie przemian metabolicznych hydroksyzyny zidentyfikowano również inne metabolity, w tym N-dealkilowany metabolit oraz O-dealkilowany metabolit, charakteryzujący się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym 59 godzin. Procesy metaboliczne zachodzą głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4/5 cytochromu P450.⁶

Eliminacja leku

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych pacjentów wynosi średnio około 14 godzin, przy czym odnotowuje się zmienność w zakresie od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens leku, określony na podstawie badań, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.⁷

Zaledwie niewielka część hydroksyzyny (0,8% dawki) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Cetyryzyna, będąca głównym metabolitem hydroksyzyny, jest wydalana z moczem w ilości stanowiącej 25% dawki doustnej oraz 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne hydroksyzyny przeprowadzono u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średni wiek 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. W porównaniu z młodszymi dorosłymi, u pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji był wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do około 14 godzin u młodszych dorosłych)⁹
• Pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała¹⁰

Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę hydroksyzyny oceniano również u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. U pacjentów pediatrycznych stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce leku w porównaniu z dorosłymi:

• Pozorny klirens osoczowy był około 2,5 razy większy niż u dorosłych¹²
• Okres półtrwania był krótszy niż u dorosłych i wykazywał zależność od wieku:
  • Około 4 godziny u pacjentów rocznych
  • Około 11 godzin u pacjentów czternastoletnich¹³

Ze względu na odmienne parametry farmakokinetyczne u dzieci, konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki leku w tej grupie pacjentów.¹⁴

Niewydolność wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby pierwotną zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych hydroksyzyny:

• Całkowity klirens leku wynosił zaledwie 66% klirensu osób zdrowych¹⁵
• Okres półtrwania był znacznie wydłużony do 37 godzin¹⁶
• Stężenie cetyryzyny (metabolitu) w surowicy było większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby¹⁷

U pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny lub zmniejszenie częstości dawkowania.¹⁸

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne hydroksyzyny przeprowadzono u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min). Zaobserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce leku:

• Zakres ekspozycji (AUC) na hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie¹⁹
• Ekspozycja na cetyryzynę (metabolit) była zwiększona²⁰
• Cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy²¹

Aby zapobiec znacznemu gromadzeniu się metabolitu po wielokrotnych dawkach hydroksyzyny, u pacjentów z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę dobową produktu.²²

Tabela parametrów farmakokinetycznych