Właściwości farmakodynamiczne leku Hiconcil

Hiconcil (amoksycylina) należy do grupy farmakoterapeutycznej: penicyliny o szerokim spektrum działania i jest oznaczony kodem ATC: J01CA04. Lek jest dostępny w postaci kapsułek twardych w dwóch dawkach: 250 mg i 500 mg amoksycyliny w postaci trójwodnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych z punktu widzenia jego zastosowania klinicznego.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie przeciwbakteryjne opiera się na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, który stanowi integralny składnik strukturalny ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, co w konsekwencji powoduje lizę komórki i śmierć bakterii.²

Należy zaznaczyć, że amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne. Z tego powodu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów wytwarzających te enzymy, co stanowi istotne ograniczenie w jej stosowaniu w przypadku niektórych zakażeń.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie w miejscu zakażenia utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Jest to kluczowy parametr determinujący skuteczność terapeutyczną leku.⁴

Mechanizmy oporności

Bakterie wykształciły kilka mechanizmów oporności na amoksycylinę. Do głównych należą:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne – enzymy te rozszczepiają pierścień beta-laktamowy, uniemożliwiając antybiotykowi związanie się z miejscem docelowym⁵
• Modyfikacja struktury białek PBP – zmiany te zmniejszają powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego, co prowadzi do nieskuteczności terapii⁶
• Zmiana przepuszczalności błony komórkowej bakterii lub aktywacja mechanizmów pompy wyrzutowej – te mechanizmy mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych⁷

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) w wersji 5.0. Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne dla różnych drobnoustrojów, umożliwiające klasyfikację patogenów jako wrażliwe lub oporne na amoksycylinę.⁸

Do interpretacji powyższej tabeli należy uwzględnić następujące informacje:

1. Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny. W niektórych krajach dzikie izolaty E. coli i P. mirabilis klasyfikuje się jako średnio oporne, z wartością graniczną MIC S ≤0,5 mg/l.⁹
2. Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, przez co są oporne na amoksycylinę. Szczepy oporne na metycylinę są, z nielicznymi wyjątkami, oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe.¹⁰
3. O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.¹¹
4. O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.¹²
5. Wartości graniczne odnoszą się jedynie do szczepów innych niż meningokoki. Dla izolatów klasyfikowanych jako średnio oporne na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny.¹³
6. Wartości graniczne wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Szczepy beta-laktamazo-dodatnie należy uznawać za oporne.¹⁴
7. Bakterie wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.¹⁵
8. O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.¹⁶
9. Wartości graniczne wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ECOFF), rozróżniających szczepy dzikie od tych ze zmniejszoną wrażliwością.¹⁷
10. Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono na podstawie dawek co najmniej 0,5 g podawanych 3 lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g/dobę).¹⁸

Spektrum przeciwbakteryjne

Istotne jest, aby zauważyć, że częstość występowania oporności wybranych gatunków bakterii może zmieniać się w zależności od czasu i regionu geograficznego. Dlatego przy doborze terapii należy kierować się lokalnymi danymi dotyczącymi oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności podważa skuteczność leku w określonych typach zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹⁹

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na amoksycylinę in vitro:

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – wrażliwy na amoksycylinę²⁰
• Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G) – wykazują dobrą wrażliwość na amoksycylinę²¹
• Listeria monocytogenes – patogen wrażliwy na amoksycylinę²²

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli²³
• Haemophilus influenzae²⁴
• Helicobacter pylori²⁵
• Proteus mirabilis²⁶
• Salmonella typhi²⁷
• Salmonella paratyphi²⁸
• Pasteurella multocida²⁹

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Gronkowce koagulazo-ujemne³⁰
• Staphylococcus aureus – zwykle oporny ze względu na wytwarzanie penicylinaz³¹
• Streptococcus pneumoniae³²
• Paciorkowce zieleniące³³

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Clostridium spp.³⁴

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Fusobacterium spp.³⁵

Inne:

• Borrelia burgdorferi³⁶

Drobnoustroje z opornością naturalną

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – naturalnie oporny na amoksycylinę³⁷

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.³⁸
• Enterobacter spp.³⁹
• Klebsiella spp.⁴⁰
• Pseudomonas spp.⁴¹

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Bacteroides spp. – wiele szczepów Bacteroides fragilis wykazuje oporność na amoksycylinę⁴²

Inne:

• Chlamydia spp.⁴³
• Mycoplasma spp.⁴⁴
• Legionella spp.⁴⁵

Należy podkreślić, że niemal wszystkie szczepy S. aureus są oporne na amoksycylinę z powodu wytwarzania penicylinaz. Dodatkowo, wszystkie szczepy oporne na metycylinę wykazują również oporność na amoksycylinę.⁴⁶