Właściwości farmakokinetyczne
Gliptivil 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, substancja czynna leku Gliptivil, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jej działanie terapeutyczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę profilu farmakokinetycznego tego związku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, nie wpływając jednak na całkowitą ekspozycję organizmu na lek (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19%, jednak ta zmiana nie ma znaczenia klinicznego. Z tego względu Gliptivil można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.²

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – zaledwie 9,3%, co jest wartością stosunkowo niską w porównaniu z wieloma innymi lekami. Substancja czynna jest równomiernie rozmieszczona pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową i dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Metabolizm jest główną drogą biotransformacji wildagliptyny – znaczna część dawki leku (69%) podlega procesom metabolicznym. Główny metabolit LAY 151 powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i jest farmakologicznie nieaktywny. Metabolit ten stanowi 57% dawki. Kolejnymi metabolitami są glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu, które stanowią 4% dawki.⁴

Badania in vitro na mikrosomach nerkowych człowieka sugerują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. Badania na szczurach z niedoborem DPP-4 wykazały, że enzym peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w procesie hydrolizy wildagliptyny.⁵

Co istotne, wildagliptyna nie jest metabolizowana w znaczącym stopniu przez enzymy układu cytochromu P450 (CYP450). Dlatego nie należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny będzie zależny od jednocześnie stosowanych leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów CYP450. Badania in vitro potwierdziły, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP450, co minimalizuje ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% z kałem, co wskazuje na przeważającą rolę eliminacji nerkowej. W postaci niezmienionej przez nerki wydalane jest 23% dawki wildagliptyny podanej doustnie.⁷

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym całkowity klirens osoczowy wyniósł 4 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym około 3 godziny.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki wildagliptyny.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Działanie hamujące aktywność DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32% w porównaniu do zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat), przy jednoczesnym zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu o 18%. Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, ocenianym w skali Child-Pugh (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich). Wyniki porównano z parametrami farmakokinetycznymi u osób zdrowych. Wpływ wildagliptyny na organizm po przyjęciu pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby był zmniejszony (odpowiednio o 20% i 8%). Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na wildagliptynę zwiększała się o 22%.¹²

Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitego wpływu wildagliptyny na organizm.¹³

Zaburzenia czynności nerek

W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia klasyfikację stopnia zaburzenia czynności nerek:<sup data-drug="Gliptivil" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 14

Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Badania wykazały, że wildagliptyna jest usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy – jedynie 3% dawki zostaje usunięte podczas 3-4 godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹⁷

Grupy etniczne

Ograniczone dane wskazują, że przynależność do określonej grupy etnicznej nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Różnice etniczne nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne tego leku.¹⁸