Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gliptivil 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gliptivil

Dane przedkliniczne na temat wildagliptyny, substancji czynnej leku Gliptivil, opierają się na szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przeprowadzonych na psach wykazano, że wildagliptyna może powodować opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Ustalono, że dawka, przy której nie występuje to działanie niepożądane (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), wynosi 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie wyższej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka, w oparciu o parametr Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

Podczas badań na gryzoniach zaobserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach zarówno u szczurów, jak i myszy. U szczurów dawka, przy której nie występowało to niekorzystne działanie, wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka, na podstawie AUC), natomiast u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142-krotnie więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).³

Wpływ na przewód pokarmowy

U psów odnotowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach również obecność krwi w kale. W tych badaniach nie ustalono dawki, przy której nie występowałyby powyższe objawy.⁴

Badania mutagenności

Wildagliptyna została poddana konwencjonalnym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie wykazano potencjału mutagennego substancji czynnej.⁵

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu wildagliptyny na rozrodczość i rozwój płodu:

• Badania płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów nie wykazały negatywnego wpływu wildagliptyny na płodność, zdolność do reprodukcji ani wczesny rozwój zarodka.⁶
• Badania toksycznego działania na zarodek i płód przeprowadzono na szczurach i królikach:
  • U szczurów zaobserwowano większą częstość występowania falistych żeber związaną ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka, przy której nie występowało to niekorzystne działanie, wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).⁷
  • U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano tylko w przypadkach ciężkiego działania toksycznego na organizm matki. Dawka nie powodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).⁸
• Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Obserwowano toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, jednakże tylko w przypadkach, gdy występowało toksyczne działanie na organizm matki po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości:

• U szczurów, którym podawano dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka po podaniu maksymalnej zalecanej dawki), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰
• U myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:
  • gruczolakoraka sutków (dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania: 500 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 59-krotnie większej niż u człowieka),
  • naczyniakomięsaka krwionośnego (dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania: 100 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 16-krotnie większej niż u człowieka).¹¹

Uznano, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten opiera się na następujących faktach: brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz duża ekspozycja na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹²

Badania toksykologiczne na naczelnych

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach), uszach i ogonie.¹³

Charakter zmian skórnych zależał od zastosowanej dawki:

Warto zauważyć, że przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę pęcherzyki skórne nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych i znikały pomimo kontynuowania leczenia. Natomiast przy dawce 160 mg/kg masy ciała na dobę zmiany skórne okazały się nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹⁴