Właściwości farmakodynamiczne gefitynibu

Gefitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, klasyfikowany pod kodem ATC: L01EB01. Jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu onkologicznym, wykazującą specyficzny mechanizm działania ukierunkowany na określone procesy molekularne zachodzące w komórkach nowotworowych.¹

Mechanizm działania

Gefitynib działa jako wybiórczy, małocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, ang. Epidermal Growth Factor Receptor, znany również jako HER1 lub ErbB1). Mechanizm działania gefitynibu opiera się na blokowaniu aktywności enzymatycznej tego receptora, który odgrywa kluczową rolę w procesach wzrostu i podziału komórek, zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych.²

W kontekście patofizjologii nowotworów, aktywujące mutacje w obrębie genu kodującego EGFR mają istotne znaczenie, ponieważ prowadzą do nadmiernej aktywacji szlaków sygnałowych zależnych od tego receptora. Takie nieprawidłowe pobudzenie EGFR w komórce nowotworowej skutkuje stymulacją wzrostu komórkowego, hamowaniem apoptozy (programowanej śmierci komórki), nasileniem produkcji czynników angiogenezy (odpowiedzialnych za tworzenie nowych naczyń krwionośnych) oraz ułatwieniem procesu powstawania przerzutów.³

Aktywność farmakodynamiczna

Skuteczność terapeutyczna gefitynibu wykazuje ścisły związek z profilem molekularnym nowotworu, w szczególności z obecnością aktywujących mutacji w domenie kinazy tyrozynowej EGFR. Lek wykazuje wysoką efektywność u pacjentów z takimi mutacjami, niezależnie od rzutu leczenia. Natomiast u pacjentów, u których potwierdzono brak mutacji EGFR w guzie, nie stwierdza się istotnego klinicznie działania przeciwnowotworowego.⁴

Wrażliwość na gefitynib w zależności od typu mutacji

Dane kliniczne wykazują zróżnicowaną wrażliwość na gefitynib w zależności od rodzaju występującej mutacji EGFR. Najsilniejszą odpowiedź terapeutyczną obserwuje się w przypadku częstych mutacji aktywujących, takich jak:⁵

• Delecje w egzonie 19 genu EGFR
• Mutacja punktowa L858R

Skuteczność gefitynibu w przypadku tych mutacji została potwierdzona w badaniach klinicznych. Przykładowo, w badaniu porównującym gefitynib ze schematem chemioterapii dwulekowej, współczynnik hazardu (HR) dla czasu wolnego od progresji choroby wyniósł 0,489 (95% CI: 0,336-0,710) w badaniu WJTOG3405, co wskazuje na znaczącą przewagę gefitynibu.⁶

W przypadku rzadszych mutacji EGFR, dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem są mniej liczne, jednak dostępne badania wskazują, że następujące mutacje również wiążą się z wrażliwością na lek:⁷

• G719X
• L861Q
• S7681

Natomiast mutacja punktowa T790M oraz insercje w egzonie 20 są związane z mechanizmami oporności na gefitynib, co oznacza brak lub zmniejszoną skuteczność leku u pacjentów z tymi aberracjami genetycznymi.⁸

Mechanizmy oporności na gefitynib

Mimo początkowej skuteczności leczenia, u większości pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) posiadających mutacje uwrażliwiające EGFR, z czasem rozwija się oporność na gefitynib. Mediana czasu do progresji choroby wynosi około 1 roku. Zjawisko to ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ogranicza długoterminową skuteczność terapii.⁹

Do głównych mechanizmów nabytej oporności na gefitynib należą:

1. Wtórna mutacja T790M – występuje w około 60% przypadków oporności. W przypadku jej pojawienia się możliwe jest zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR ukierunkowanych przeciwko T790M jako leczenia kolejnego rzutu.¹⁰
2. Alternatywne szlaki przewodzenia sygnału, takie jak:¹¹
   • Amplifikacja genu HER2
   • Amplifikacja genu MET
   • Mutacje genu PIK3CA
3. Transformacja fenotypowa – zmiana fenotypu guza na drobnokomórkowy rak płuca, obserwowana w 5-10% przypadków.¹²

Identyfikacja mechanizmu oporności ma kluczowe znaczenie dla właściwego doboru kolejnej linii leczenia i optymalizacji strategii terapeutycznej.

Diagnostyka molekularna mutacji EGFR

Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

Oprócz tradycyjnych metod diagnostycznych opartych na analizie materiału tkankowego, coraz większe znaczenie w kwalifikacji do leczenia gefitynibem ma analiza krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA, ang. circulating tumor DNA). Jest to nieinwazyjna metoda pozwalająca na wykrywanie mutacji EGFR w próbkach krwi pacjentów.¹³

W badaniu IFUM oceniano zgodność wyników analizy mutacji EGFR w materiale tkankowym z guza oraz w ctDNA pozyskanym z osocza pacjentów. Wykorzystano w tym celu zestaw testowy Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów uczestniczących w badaniu, ocena obu typów materiału była możliwa u 652 osób.¹⁴

Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wynosił:

• 77% (95% CI: 66-86%) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy mutacji zarówno w guzie nowotworowym, jak i w ctDNA
• 60% (95% CI: 44-74%) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym

¹⁵

Parametry diagnostyczne analizy ctDNA

Wiarygodność diagnostyczną analizy ctDNA w porównaniu z analizą materiału tkankowego przedstawiono w tabeli poniżej:

Czułość metody, definiowana jako odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+), wyniosła 65,7%. Oznacza to, że analiza ctDNA wykryła mutacje EGFR u około 2/3 pacjentów z potwierdzoną mutacją w materiale tkankowym.¹⁶

Swoistość metody, definiowana jako odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-), była bardzo wysoka i wyniosła 99,8%. Oznacza to, że analiza ctDNA prawie zawsze daje wynik ujemny, gdy materiał tkankowy nie wykazuje mutacji EGFR.¹⁷

Powyższe dane są spójne z wynikami analizy zwiadowczej przeprowadzonej w ramach badania IPASS, która objęła podgrupę pacjentów z Japonii. W badaniu tym wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy (a nie z osocza) do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS). Analiza obejmowała 86 pacjentów i wykazała czułość 43,1% oraz swoistość 100%.¹⁸

Badania kliniczne gefitynibu

Leczenie pierwszego rzutu

Efektywność gefitynibu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy IPASS. Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy albo nigdy nie palili tytoniu, albo palili w przeszłości w niewielkiej ilości (rzucili palenie co najmniej 15 lat temu i wypalili mniej niż 10 paczko-lat).<sup data-drug="Gefitinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili 19

Wyniki tego badania potwierdziły skuteczność gefitynibu w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami aktywującymi EGFR, co stanowiło podstawę do rejestracji leku w tym wskazaniu.