Właściwości farmakokinetyczne
Gefitinib Zentiva 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu

Gefitynib Zentiva (250 mg, tabletki powlekane) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie określony w wielu badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakologicznych, jakim podlega gefitynib w organizmie, z uwzględnieniem kluczowych parametrów farmakokinetycznych oraz specyfiki dla różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Gefitynib po podaniu doustnym charakteryzuje się umiarkowanie wolnym wchłanianiem. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od momentu przyjęcia leku. Średnia bezwzględna biodostępność gefitynibu u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję organizmu na gefitynib, co stanowi istotną zaletę w kontekście codziennego stosowania leku.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie gefitynibu jest pH soku żołądkowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że utrzymywanie pH soku żołądkowego powyżej 5 powoduje zmniejszenie ekspozycji na gefitynib o 47%. Jest to prawdopodobnie związane z zaburzoną rozpuszczalnością gefitynibu w środowisku żołądka o podwyższonym pH.³

Dystrybucja

Gefitynib charakteryzuje się wysokim stopniem dystrybucji do tkanek, na co wskazuje średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosząca 1400 l. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – poziom wiązania wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się głównie z albuminami osocza oraz kwaśną α1-glikoproteiną.⁴

Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka P-glikoproteiny (P-gp), odpowiedzialnego za transport przezbłonowy substancji. Ma to istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami wpływającymi na aktywność P-gp.⁵

Biotranformacja

Metabolizm gefitynibu u ludzi jest intensywny i zachodzi głównie przy udziale enzymów wątrobowych. Badania in vitro wykazały, że w przemianach metabolicznych gefitynibu uczestniczą głównie dwa izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2D6.⁶

W procesie metabolizmu gefitynibu powstaje szereg metabolitów. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach oraz osiem metabolitów występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib, który charakteryzuje się 14-krotnie słabszym działaniem hamującym wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR w porównaniu do związku macierzystego. Metabolit ten nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy, co sugeruje, że nie odgrywa istotnej roli w klinicznym działaniu gefitynibu.⁷

Badania in vitro wykazały, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem enzymu CYP2D6. Znaczenie tego enzymu w metabolizmie gefitynibu zostało potwierdzone w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników o określonym genotypie CYP2D6. U osób wolno metabolizujących (z nieaktywnym CYP2D6) nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Choć zakresy ekspozycji na gefitynib u osób wolno i szybko metabolizujących częściowo się pokrywały, średnia ekspozycja na lek była 2-krotnie większa u osób z fenotypem wolnego metabolizmu. Może to mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane gefitynibu są zależne od dawki i ekspozycji.⁸

Badania in vitro wskazują również, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach lek nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Gefitynib jest wydalany z organizmu głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem. Mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów, co wskazuje na dominującą rolę wątroby w procesie eliminacji leku.¹⁰

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem to 41 godzin. Dzięki takiemu profilowi farmakokinetycznemu możliwe jest podawanie gefitynibu w schemacie raz na dobę, co prowadzi do 2- do 8-krotnej kumulacji leku w organizmie. Typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja zostaje osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenie gefitynibu w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ czynników demograficznych

W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą czy wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Oznacza to, że gefitynib wykazuje stabilny profil farmakokinetyczny niezależnie od tych czynników, co jest istotną zaletą w praktyce klinicznej.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

W otwartym badaniu I fazy z udziałem pacjentów z marskością wątroby (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh) oceniano wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę gefitynibu. Po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na gefitynib we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Szczególnie istotny był wzrost ekspozycji u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby – średnio 3,1-krotny. Żaden z uczestników tego badania nie miał nowotworu, u wszystkich występowała marskość, a u niektórych zapalenie wątroby.¹³

W innym badaniu oceniano farmakokinetykę gefitynibu u 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami do wątroby. Klasyfikacji zaburzeń dokonano według Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny. Przy stosowaniu dawki 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss) i ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były porównywalne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja na gefitynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wyniki te różnią się od obserwacji z badania pacjentów z marskością, co może wskazywać na odmienny wpływ różnych typów uszkodzenia wątroby na farmakokinetykę gefitynibu.¹⁵

Występowanie mutacji w nowotworach

Dane farmakokinetyczne gefitynibu należy również rozpatrywać w kontekście występowania mutacji w komórkach nowotworowych, które mogą wpływać na skuteczność leczenia. Badania wykazały, że występowanie mutacji aktywujących (M+) receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest zróżnicowane w zależności od typu histologicznego nowotworu i płci pacjenta:

• u 63 z 396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym stwierdza się występowanie mutacji aktywujących (M+)¹⁶
• u 12 z 390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+¹⁷
• u 40 z 235 (17%) kobiet stwierdza się M+¹⁸
• u 35 z 551 (6%) mężczyzn stwierdza się M+¹⁹