Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gefitynibu

Badania przedkliniczne gefitynibu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania, obejmujących zarówno obserwacje na modelach zwierzęcych, jak i analizy in vitro. Dane te pozwalają na lepsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa leku, który nie zawsze pokrywa się z obserwacjami klinicznymi u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na zwierzętach przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej zaobserwowano działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych u ludzi. Te potencjalnie istotne klinicznie zjawiska obejmowały:²

• Zmiany oczne – zanik nabłonka rogówki oraz ścieńczenie rogówki
• Zmiany nerkowe – martwica brodawek nerkowych
• Zmiany wątrobowe – martwica komórek wątroby z naciekami eozynofilowymi makrofagów w zatokach wątrobowych

Wpływ na repolaryzację mięśnia sercowego

Badania niekliniczne in vitro sugerują, że gefitynib może potencjalnie hamować procesy repolaryzacji potencjału czynnościowego mięśnia sercowego (np. wpływać na odstęp QT). Warto jednak podkreślić, że doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między podawaniem gefitynibu a wydłużeniem odstępu QT.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach na szczurach po zastosowaniu dawki 20 mg/kg m.c./dobę zaobserwowano zmniejszenie płodności samic.⁴

W opublikowanych badaniach na genetycznie modyfikowanych myszach z brakiem ekspresji receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) wykazano zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym:⁵

• skórze
• przewodzie pokarmowym
• płucach

Badania teratologiczne wykazały, że gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg m.c./dobę) nie wpływał na rozwój płodów. Jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg m.c./dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. Co istotne, u żadnego z badanych gatunków nie zaobserwowano wad rozwojowych wywołanych przez lek.⁶

Zastosowanie gefitynibu u szczurów w dawce 20 mg/kg m.c./dobę w okresie ciąży i podczas porodu prowadziło do zmniejszenia przeżywalności nowonarodzonych szczurów.⁷

Przenikanie do mleka

Badania z użyciem gefitynibu znakowanego C-14, podawanego doustnie karmiącym samicom szczura (14 dni po porodzie), wykazały, że radioaktywność w mleku była 11-19 razy większa niż we krwi, co potwierdza znaczące przenikanie leku do mleka.⁸

Genotoksyczność i kancerogenność

Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach.⁹

W dwuletnich badaniach kancerogenności zaobserwowano jednak następujące zmiany:¹⁰

U szczurów po zastosowaniu największej dawki (10 mg/kg m.c./dobę):

• małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci
• naczyniakomięsak krwionośny węzłów krezki u samic szczura

U myszy stwierdzono również występowanie gruczolaka wątroby:¹¹

• niewielkie zwiększenie częstości występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki
• zwiększenie częstości występowania u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki, przy czym istotność statystyczną osiągnięto tylko w grupie samic

Należy podkreślić, że dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.¹²

Potencjał fototoksyczny

Wyniki badań in vitro nad potencjałem fototoksycznym wskazują, że gefitynib może wykazywać działanie fototoksyczne.¹³