Działania niepożądane
Fumaran Dimetylu Adamed 240 mg

Działania niepożądane fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest lekiem stosowanym w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS). Mimo skuteczności terapeutycznej, lek ten może wywoływać szereg działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis profilu bezpieczeństwa fumaranu dimetylu, ze szczególnym uwzględnieniem częstości występowania, nasilenia oraz potencjalnych zagrożeń związanych z poszczególnymi działaniami niepożądanymi.¹

Profil bezpieczeństwa – ogólna charakterystyka

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥10% pacjentów) są nagłe zaczerwienienia skóry oraz zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak biegunka, nudności, ból brzucha oraz bóle w nadbrzuszu. Te objawy pojawiają się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia, głównie w ciągu pierwszego miesiąca terapii. U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie kontynuowania leczenia fumaranem dimetylu.²

Działaniami niepożądanymi najczęściej prowadzącymi do przerwania terapii (częstość >1%) były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4%).^{1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4%).”>3}

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja równoważna 11318 pacjentolat). Spośród nich 1169 pacjentów było leczonych tym lekiem przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów otrzymywało lek przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające zarówno z badań bez grupy kontrolnej, jak i z grupą kontrolną są spójne.⁴

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry

W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry była znacząco wyższa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu (34%) w porównaniu do grupy placebo (4%). Podobnie, częstość występowania uderzeń gorąca była wyższa w grupie leczonej fumaranem dimetylu (7%) niż w grupie placebo (2%).⁵

Objaw ten najczęściej opisywany jest jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje, takie jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry. Zdarzenia te pojawiają się zazwyczaj na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu terapii. U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry, objaw ten może powtarzać się okresowo w trakcie dalszego leczenia.⁶

U większości pacjentów z nagłym zaczerwienieniem skóry nasilenie reakcji miało charakter łagodny lub umiarkowany. Około 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu tego działania niepożądanego. Ciężkie nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry, mogące przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i/lub świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego była znacząco wyższa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Dotyczyło to następujących objawów:⁸

• Biegunka (14% vs 10% w grupie placebo)
• Nudności (12% vs 9% w grupie placebo)
• Bóle w nadbrzuszu (10% vs 6% w grupie placebo)
• Ból brzucha (9% vs 4% w grupie placebo)
• Wymioty (8% vs 5% w grupie placebo)
• Niestrawność (5% vs 3% w grupie placebo)

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zazwyczaj na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu terapii. U pacjentów, u których występują te zaburzenia, objawy mogą pojawiać się okresowo w trakcie kontynuowania leczenia. U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego nasilenie było łagodne lub umiarkowane.⁹

Z powodu zaburzeń ze strony układu pokarmowego 4% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało terapię. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych z badań kontrolowanych placebo stwierdzono, że u większości pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, u których zaobserwowano zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych, wartości te były mniejsze niż 3-krotność górnej granicy normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były 11

Stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginowej (AST) zwiększone ≥3 razy powyżej górnej granicy normy obserwowano odpowiednio u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu oraz u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo. W związku ze zwiększonym stężeniem transaminaz leczenie przerwano w mniej niż 1% przypadków, zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększonym stężeniem transaminaz leczenie przerwano w 12

W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano przypadków zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN. Jednakże po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie przekraczające GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekraczające GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.^{2 razy GGN. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dimetylu fumaran do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.”>13}

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu terapii fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej, chociaż średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.^{98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.”>14}

Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u żadnego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów 15

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L), z różnym stopniem nasilenia:<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów 16

• Łagodna limfopenia (liczba limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) – u 28% pacjentów
• Umiarkowana limfopenia (liczba limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy – u 10% pacjentów
• Ciężka limfopenia (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy – u 2% pacjentów

W grupie pacjentów z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 10% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała 17

W niekontrolowanym, prospektywnym badaniu porejestracyjnym (n=185) po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu u maksymalnie 37% pacjentów stwierdzono umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L), a u 6% pacjentów istotne zmniejszenie (<0,2 × 10⁹/L). Częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/L u 25% pacjentów.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub istotne (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu 18

Zakażenia, w tym PML i zakażenia oportunistyczne

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). PML jest poważnym powikłaniem, które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁹

W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczba limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium).<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do 20

U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania choroby, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od 21

Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Należy jednak zaznaczyć, że PML występowała również u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.^{50 lat.”>22}

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano również przypadki zakażenia półpaścem. W badaniu długoterminowym, w którym 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym było leczonych fumaranem dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zachorowania na półpasiec, o nasileniu przeważnie łagodnym lub umiarkowanym. U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była większa niż dolna granica normy (DGN). U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.²³

Po wprowadzeniu leku do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L).<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dimetylu fumaran do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dimetylu fumaran do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od 24

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych związanych z tą zmianą.²⁵

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się jednak w granicach normy.²⁶

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijające zwiększenie średniej liczby granulocytów kwasochłonnych.²⁷

Dzieci i młodzież

W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.²⁸

Jednak schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych.²⁹

Następujące zdarzenia niepożądane były zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji dorosłych:³⁰

• Ból głowy – u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (wobec 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a)
• Zaburzenia żołądka i jelit – u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (wobec 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a), w tym ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a), w tym ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi
• Bolesne miesiączki – u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu (wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fumaranu dimetylu, sklasyfikowanych według układów i narządów oraz częstości występowania.³¹

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³²

Należy zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl³³