Właściwości farmakokinetyczne
Fumaran Dimetylu Adamed 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest lekiem podawanym doustnie, który po spożyciu ulega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i przekształca się w swój aktywny metabolit pierwotny – fumaran monometylu. Warto zauważyć, że fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w stężeniach możliwych do zmierzenia po doustnym podaniu produktu Fumaran Dimetylu Adamed, dlatego wszystkie analizy farmakokinetyczne przeprowadzone zostały w oparciu o osoczowe stężenia fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne uzyskano zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i od zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie fumaranu dimetylu

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Ze względu na to, że kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają minitabletki pokryte dojelitową otoczką ochronną, wchłanianie leku rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co następuje zwykle po niecałej godzinie od podania. Po zastosowaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z pokarmem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/L, natomiast całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiła 8,02 h.mg/L.²

Zarówno Cmax, jak i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 120 mg do 360 mg). W badaniach przeprowadzonych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, gdy podawano dwie dawki po 240 mg co 4 godziny w schemacie trzech dawek dziennie (TID), obserwowano minimalną akumulację ekspozycji, co skutkowało zwiększeniem mediany Cmax o 12% w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID) – 1,93 mg/L w schemacie TID wobec 1,72 mg/L w schemacie BID, bez wpływu na profil bezpieczeństwa leku.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki fumaranu dimetylu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Chociaż pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu, zaleca się przyjmowanie produktu Fumaran Dimetylu Adamed wraz z pokarmem, ponieważ poprawia to tolerancję leku w odniesieniu do działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁴

Dystrybucja fumaranu dimetylu

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się między 60 L a 90 L. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi oscyluje w przedziale od 27% do 40%.⁵

Metabolizm fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu w organizmie ludzkim podlega intensywnemu metabolizmowi. Mniej niż 0,1% dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Metabolizm leku przebiega dwuetapowo:

• Wstępny metabolizm odbywa się za pośrednictwem esteraz obecnych w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, gdzie fumaran dimetylu przekształcany jest w fumaran monometylu, który następnie przedostaje się do krążenia układowego.⁶
• Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).⁷

W badaniu oceniającym pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴, jako główny metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Inne krążące metabolity to kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz fumaran monometylu. Metabolizm kwasu fumarowego, który jest produktem pośrednim tego szlaku, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, gdzie główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁸

Eliminacja fumaranu dimetylu

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO₂, którą wydalane jest 60% dawki leku. Wydalanie z moczem i z kałem stanowią wtórne drogi eliminacji, którymi usuwane jest odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.⁹

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki i wynosi około 1 godziny. Po 24 godzinach w organizmie większości osób nie stwierdza się już pozostałości fumaranu monometylu. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania nie obserwuje się akumulacji leku macierzystego ani jego głównego metabolitu – fumaranu monometylu.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki zarówno przy pojedynczych, jak i wielokrotnych dawkach w zakresie od 120 mg do 360 mg.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała, płci i wieku

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA) ustalono, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną jako Cmax i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Jednakże czynnik ten nie wpływał na oceniane w badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.¹²

Płeć i wiek nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został zbadany w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z RRMS. Farmakokinetyka leku w tej grupie młodzieży była zbliżona do wcześniej obserwowanej u dorosłych pacjentów:

• Cmax: 2,00±1,29 mg/L
• AUC0-12h: 3,62±1,16 h.mg/L (co odpowiada całkowitemu dziennemu AUC wynoszącemu 7,24 h.mg/L)

¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ponieważ wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), w związku z czym nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶