Właściwości farmakodynamiczne

Fumaran dimetylu należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, klasyfikowanych jako inne leki immunosupresyjne. Przypisano mu kod ATC: L04AX07. Lek wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, które obejmuje właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co czyni go skutecznym narzędziem w terapii stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują jednak, że efekt farmakodynamiczny tego związku wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 (ang. (erythroid-derived 2) like 2). Badania wykazały, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak na przykład dehydrogenaza NAD(P)H czy chinon 1 (NQO1).²

Działanie na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych udokumentowano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. Zarówno fumaran dimetylu, jak i jego główny metabolit – fumaran monometylu – wykazują silne działanie hamujące na aktywację komórek układu immunologicznego. Substancje te skutecznie ograniczają uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne, co potwierdzono w modelach przedklinicznych. Dodatkowo, badania kliniczne z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazały, że fumaran dimetylu modyfikuje fenotypy limfocytów – zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych (profile TH1, TH17), jednocześnie stymulując produkcję komórek przeciwzapalnych (profil TH2).³

Skuteczność terapeutyczna fumaranu dimetylu została potwierdzona w różnych modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniach klinicznych fazy III prowadzonych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (badania DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) zaobserwowano, że po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się stopniowo w ciągu pierwszego roku terapii, osiągając spadek o około 30% względem wartości wyjściowych. Następnie liczba limfocytów stabilizowała się na osiągniętym poziomie. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano terapię fumaranem dimetylu z powodu spadku liczby limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN, 910 komórek/mm³), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych.⁴

Powrót wartości limfocytów do normy

Analizę tempa powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych przeprowadzono metodą Kaplana-Meiera. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) oznaczoną podczas terapii, przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Oszacowano odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do dolnej granicy normy (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) w 12. i 24. tygodniu po przerwaniu terapii. Analizy prowadzono w podgrupach pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią stwierdzoną w punkcie RBL. Dla wszystkich oszacowań obliczono 95% przedziały ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwooda.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fumaranu dimetylu przeprowadzono w dwóch dwuletnich, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby – DEFINE (1234 pacjentów) oraz CONFIRM (1417 pacjentów). Do badań włączono wyłącznie pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS); osoby z postępującą postacią choroby nie uczestniczyły w badaniach.⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w Rozszerzonej Skali Niewydolności Ruchowej (EDSS) od 0 do 5 włącznie. Kryteria włączenia obejmowały wystąpienie co najmniej jednego rzutu choroby w roku poprzedzającym włączenie do badania lub obecność co najmniej jednej zmiany wzmacniającej się po podaniu gadolinu (Gd+) w badaniu MRI mózgu wykonanym w ciągu 6 tygodni przed randomizacją. Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, co oznacza, że zarówno pacjent, jak i badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na leczenie nie wiedzieli, który lek jest podawany. W badaniu tym wykorzystano octan glatirameru jako lek porównawczy.⁷

Charakterystyka badanych populacji

W badaniu DEFINE średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów przedstawiały się następująco:

• Średni wiek: 39 lat
• Średni czas trwania choroby: 7,0 lat
• Średnia punktacja w skali EDSS: 2,0
• Pacjenci z wynikiem w skali EDSS >3,5: 16%
• Pacjenci z ≥2 rzutami w poprzednim roku: 28%
• Pacjenci wcześniej leczeni innymi zarejestrowanymi lekami przeciw SM: 42%

W podgrupie pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+, a średnia liczba tych zmian wynosiła 1,4.⁸

W badaniu CONFIRM charakterystyka wyjściowa pacjentów wyglądała następująco:

• Średni wiek: 37 lat
• Średni czas trwania choroby: 6,0 lat
• Średnia punktacja w skali EDSS: 2,5
• Pacjenci z wynikiem w skali EDSS >3,5: 17%
• Pacjenci z ≥2 rzutami w poprzednim roku: 32%
• Pacjenci wcześniej leczeni innymi zarejestrowanymi lekami przeciw SM: 30%

W podgrupie pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+, a średnia liczba tych zmian wynosiła 2,4.⁹

Wyniki skuteczności klinicznej

W porównaniu z placebo, u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w obu badaniach:

• W badaniu DEFINE: redukcja odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach
• W badaniu CONFIRM: redukcja rocznego wskaźnika rzutów (ARR, ang. annualized relapse rate) po 2 latach

Dane te wskazują na wyraźną skuteczność fumaranu dimetylu w kontrolowaniu aktywności choroby u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.¹⁰