Specjalne ostrzeżenia
Fumaran Dimetylu Adamed

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu, jako lek modyfikujący przebieg choroby w stwardnieniu rozsianym, wymaga szczególnej uwagi lekarzy w zakresie monitorowania pacjentów oraz przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych działań profilaktycznych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Fumaran Dimetylu Adamed.¹

Monitorowanie laboratoryjne – badania krwi i analizy biochemiczne

Podczas terapii fumaranem dimetylu konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów laboratoryjnych w celu wczesnego wykrycia potencjalnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tym lekiem obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek, których znaczenie kliniczne nie zostało jednoznacznie określone. Zalecany harmonogram oceny funkcji nerek obejmuje oznaczenie kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu:²

• przed rozpoczęciem leczenia (badanie wyjściowe)
• po 3 miesiącach leczenia
• po 6 miesiącach leczenia
• następnie co 6-12 miesięcy
• dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Stosowanie fumaranu dimetylu może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby, manifestującego się zwiększeniem stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie powyżej górnej granicy normy) oraz bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie powyżej GGN). Toksyczność wątrobowa może wystąpić bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia, po kilku tygodniach lub po dłuższym czasie terapii. Po przerwaniu leczenia zazwyczaj obserwuje się ustąpienie tych zaburzeń. Rekomenduje się oznaczenie aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz bilirubiny całkowitej:³

• przed rozpoczęciem leczenia
• w trakcie terapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Monitorowanie liczby limfocytów i ryzyko limfopenii

Jednym z najważniejszych aspektów bezpieczeństwa terapii fumaranem dimetylu jest możliwość wystąpienia limfopenii, która może zwiększać ryzyko infekcji, w tym zakażeń oportunistycznych. Przed wdrożeniem leczenia konieczne jest wykonanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeśli liczba limfocytów jest poniżej prawidłowego zakresu, należy dokładnie zbadać przyczyny tego stanu przed rozpoczęciem terapii.⁴

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów, dlatego w tej grupie lek należy stosować szczególnie ostrożnie. Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L).⁵

Po rozpoczęciu terapii konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów co 3 miesiące. W zależności od wartości limfocytów, zaleca się następujące postępowanie:⁶

• u pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L utrzymująca się przez ponad 6 miesięcy) należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML⁷
• u pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów (≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującym się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia⁸
• u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów⁹

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Po normalizacji liczby limfocytów i przy braku innych metod leczenia, decyzja o ewentualnym wznowieniu terapii fumaranem dimetylu powinna opierać się na ocenie klinicznej.¹⁰

Badanie rezonansu magnetycznego (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (najlepiej z ostatnich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonywania kolejnych badań MRI zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Szczególnie ważne jest ściślejsze monitorowanie za pomocą MRI pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.¹¹

Ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – oportunistycznego zakażenia wywołanego wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN), przy czym długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML.¹²

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML w przebiegu limfopenii to:¹³

• długi czas trwania terapii fumaranem dimetylu (przypadki PML występowały po około 1-5 latach leczenia)¹⁴
• istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, szczególnie limfocytów T CD8+, które stanowią ważny element obrony immunologicznej¹⁵
• wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne¹⁶

Lekarze powinni dokładnie oceniać stan pacjentów pod kątem objawów wskazujących na zaburzenia neurologiczne, różnicując typowe objawy stwardnienia rozsianego od objawów sugerujących PML. Pierwsze oznaki PML mogą przypominać rzut stwardnienia rozsianego, ale charakteryzują się zazwyczaj postępującym charakterem i różnorodnością (postępujące osłabienie po jednej stronie ciała, niezborność ruchowa kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w myśleniu, pamięci i orientacji prowadzące do splątania i zmian osobowości).¹⁷

Przy wystąpieniu pierwszych objawów sugerujących PML należy:¹⁸

• natychmiast wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
• przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą PCR

Należy poinformować pacjentów oraz ich opiekunów o objawach PML, ponieważ niektóre z nich mogą pozostać niezauważone przez chorego. W przypadku potwierdzenia PML, leczenie fumaranem dimetylu należy całkowicie przerwać.¹⁹

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu przy zmianie z innych leków modyfikujących przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może zwiększać ryzyko PML u pacjentów stosujących fumaran dimetylu.²⁰

Przypadki PML odnotowano szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, który wiąże się ze znanym ryzykiem tego zakażenia. Większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu immunomodulacyjnemu.²¹

Przy zmianie terapii na fumaran dimetylu należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy, zmniejszając jednocześnie ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie terapii.²²

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby i chorobami układu pokarmowego

Fumaran dimetylu należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z:²³

• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• ciężką czynną chorobą układu pokarmowego

Wymienione grupy pacjentów nie były objęte badaniami klinicznymi fumaranu dimetylu, dlatego bezpieczeństwo stosowania leku w tych populacjach nie zostało w pełni określone.

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienienie skóry obserwowano u 34% uczestników badań klinicznych przyjmujących fumaran dimetylu. U większości pacjentów objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Wyniki badań wskazują, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry jest prawdopodobnie prostaglandyna.²⁴

U pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej. W badaniach wykazano, że takie postępowanie zmniejsza częstość i nasilenie reakcji zaczerwienienia skóry.²⁵

U 3 na 2560 pacjentów w badaniach klinicznych wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Choć zdarzenia te nie zagrażały życiu, doprowadziły do hospitalizacji. Lekarze powinni informować pacjentów o ryzyku ciężkich reakcji zaczerwienienia skóry.²⁶

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej. Objawami mogą być: duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka. Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest poznany.²⁷

Reakcja anafilaktyczna występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak pojawić się w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Pacjenci powinni być poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia objawów anafilaksji natychmiast przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i skontaktować się z lekarzem. Po wystąpieniu takiej reakcji nie należy wznawiać leczenia.²⁸

Ryzyko zakażeń podczas terapii

W badaniach klinicznych częstość występowania zakażeń (60%) oraz ciężkich zakażeń (2%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu była podobna jak w grupie placebo. Jednak ze względu na właściwości immunomodulacyjne leku, w przypadku rozwoju ciężkiego zakażenia należy rozważyć czasowe wstrzymanie terapii i przeprowadzić ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem leczenia.²⁹

Pacjentów leczonych fumaranem dimetylu należy pouczyć, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkim zakażeniem do czasu jego ustąpienia.³⁰

Nie zaobserwowano zwiększonej częstości poważnych zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L, jednak przy utrzymywaniu się umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii nie można wykluczyć ryzyka zakażeń oportunistycznych, w tym PML.³¹

Zakażenia półpaścem

Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większość z nich nie miała ciężkiego przebiegu, jednak odnotowano też poważne przypadki, w tym:³²

• półpasiec rozsiany
• półpasiec oczny
• półpasiec uszny
• półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W przypadku wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie, a przy ciężkich zakażeniach rozważyć przerwanie stosowania fumaranu dimetylu do czasu ustąpienia infekcji.³³

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.³⁴

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Jest to zazwyczaj przemijający stan, ale jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania zaburzeniom czynności nerek i osteomalacji.³⁵

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego:³⁶

• białkomocz
• cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• hiperaminoacyduria
• fosfaturia (może współwystępować z hipofosfatemią)

Progresja zespołu może prowadzić do:³⁷

• wielomoczu
• nadmiernego pragnienia
• osłabienia mięśni proksymalnych

W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększonego stężenia kreatyniny ani obniżonego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejednoznacznych objawów należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.³⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży pod względem jakościowym jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego przedstawione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również tej populacji pacjentów. Należy jednak zauważyć, że mogą występować różnice ilościowe w profilu bezpieczeństwa, a bezpieczeństwo długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży nie zostało w pełni określone.³⁹

Zawartość sodu

Fumaran Dimetylu Adamed zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁰