Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klobazamu

Podczas badań przedklinicznych substancji czynnej klobazam zawartej w leku Frisium 10 oceniano szereg parametrów bezpieczeństwa, w tym toksyczność przewlekłą, potencjał mutagenny i rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z odniesieniem do różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach, stosując różne dawki klobazamu.²

U szczurów zaobserwowano następujące efekty przy dawkach 12-1000 mg/kg masy ciała na dobę:

• Zależne od dawki zmniejszenie aktywności spontanicznej
• Przy największej dawce dodatkowo wystąpiło:
  • Zmniejszenie przyrostu masy ciała
  • Zahamowanie ośrodka oddechowego
  • Hipotermia

³

W przypadku psów badania w zakresie dawek 2,5-80 mg/kg masy ciała na dobę wykazały:

• Początkowo zależne od dawki:
  • Uspokojenie
  • Senność
  • Ataksję
  • Niewielkie drżenia
• Z czasem objawy te prawie całkowicie ustąpiły

⁴

U małp podobne zależne od dawki działanie klobazamu obserwowano w zakresie dawek 2,5-20 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania jednoznacznie wykazały, że klobazam nie wykazuje działania genotoksycznego ani mutagennego.⁶

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazały znaczny wzrost liczby gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy w grupie otrzymującej największą dawkę klobazamu wynoszącą 100 mg/kg masy ciała.⁷

Należy zaznaczyć, że klobazam, podobnie jak inne benzodiazepiny, powoduje aktywację tarczycy u szczurów. Co istotne, zmian takich nie zaobserwowano w badaniach przeprowadzonych na innych gatunkach zwierząt.⁸

Teratogenność

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjalnego teratogennego działania klobazamu:

W badaniach na myszach, szczurach i królikach wrażliwych na talidomid, przy zastosowaniu dawek dobowych do 100 mg/kg masy ciała, nie wykazano teratogennego działania klobazamu.⁹

Jednak w badaniu, w którym ciężarnym szczurom podawano doustnie klobazam w dawkach 150, 450 lub 750 mg/kg/dobę przez cały okres organogenezy, zaobserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków lub płodów przy każdej z dawek
• Zwiększoną częstość występowania zmian kostnych u płodu przy każdej z dawek
• Przy najniższej efektywnej dawce (150 mg/kg/dobę) stężenie klobazamu i N-demetyloklobazamu w osoczu (AUC) było niższe niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (80 mg/dobę)

¹⁰

Doustne podawanie klobazamu ciężarnym królikom (dawki 10, 30 lub 75 mg/kg/dobę) przez cały okres organogenezy spowodowało:

• Zmniejszenie masy płodów (dawki średnie i duże)
• Zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu – trzewnych i szkieletowych (dawki średnie i duże)
• Zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów (duża dawka)
• Zwiększenie częstości występowania zmian u płodów (wszystkie dawki)
• Ciężką toksyczność u matek, w tym śmiertelność (najwyższa badana dawka)

Dawka, dla której nie stwierdzano działania szkodliwego (NOAEL) w badaniu toksycznego wpływu na zarodki i płody u królików (10 mg/kg/dobę), wiązała się ze stężeniem klobazamu i N-demetyloklobazamu niższym niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 80 mg/dobę.¹¹

Dodatkowo, przeprowadzono badanie na szczurach, w którym podawano doustnie klobazam (50, 350 lub 750 mg/kg/dobę) w czasie ciąży i w okresie laktacji. Zaobserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów (duża dawka)
• Obniżoną przeżywalność noworodków (średnie i duże dawki)
• Zmiany zachowania u potomstwa – głównie aktywność ruchowa (wszystkie dawki)

Po zastosowaniu najniższej efektywnej dawki w tym badaniu (50 mg/kg/dobę) stężenie klobazamu i N-demetyloklobazamu było niższe niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 80 mg/dobę.¹²

Wpływ na płodność

Przeprowadzono kilka badań oceniających wpływ klobazamu na płodność:

W badaniach reprodukcyjnych na myszach z zastosowaniem dawek 200 mg/kg masy ciała na dobę oraz na szczurach z zastosowaniem dawek 85 mg/kg masy ciała na dobę nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności ani wpływu na przebieg ciąży.¹³

W innym badaniu płodności podawano doustnie klobazam (50, 350 lub 750 mg/kg/dobę) samcom i samicom szczurów przed oraz w czasie okresu godowego i kontynuowano podawanie samicom do 6 dnia ciąży. Dawka, dla której nie stwierdzano działania szkodliwego (NOAEL) na płodność i wczesny etap rozwoju zarodków u szczurów wynosiła 750 mg/kg/dobę. Ta dawka była związana ze stężeniem klobazamu i jego głównego metabolitu N-demetyloklobazamu niższym niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 80 mg/dobę.¹⁴