Właściwości farmakokinetyczne klobazamu

Klobazam, substancja czynna produktu leczniczego Frisium 10, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych klobazamu z podziałem na poszczególne etapy losów leku w organizmie.¹

Wchłanianie

Klobazam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i znacznym stopniem wchłaniania. Istotną cechą produktu jest fakt, że jego względna dostępność biologiczna nie wykazuje istotnych różnic przy podawaniu w różnych postaciach farmaceutycznych (kapsułki, tabletki, roztwór w glikolu propylenowym).²

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) mieści się w zakresie od 30 minut do 4 godzin po podaniu. Przyjmowanie leku z pokarmem lub w formie rozkruszonej w musie jabłkowym wpływa na tempo wchłaniania, opóźniając je o około 1 godzinę, jednak nie zmienia całkowitego stopnia wchłaniania substancji. Z tego względu klobazam można przyjmować niezależnie od posiłków.³

Warto zwrócić uwagę na interakcję z alkoholem – jego jednoczesne spożywanie może zwiększyć dostępność biologiczną klobazamu o około 50%.⁴

Dystrybucja

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 20 mg klobazamu obserwuje się znaczne indywidualne wahania w maksymalnych stężeniach w osoczu – od 222 do 709 ng/ml, osiąganych w czasie od 15 minut do 4 godzin po podaniu leku.⁵

Klobazam, będąc substancją lipofilną, ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 102 l i jest niezależna od stężenia powyżej przedziału terapeutycznego.⁶

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest wiązanie z białkami osocza, które w przypadku klobazamu wynosi około 80-90%.⁷

Przy stosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, klobazam wykazuje kumulację w organizmie, osiągając w stanie stacjonarnym stężenia około 2-3 razy wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki. Natomiast jego aktywny metabolit N-demetyloklobazam (N-CLB) kumuluje się znacznie silniej – osiągając stężenia około 20-krotnie wyższe. Stan stacjonarny dla obu substancji uzyskiwany jest po około 2 tygodniach regularnego podawania.⁸

Metabolizm

Klobazam podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Głównym szlakiem biotransformacji jest demetylacja wątrobowa, prowadząca do powstania N-demetyloklobazamu (N-CLB), który jest aktywnym metabolitem i głównym metabolitem krążącym w osoczu. W proces ten zaangażowane są głównie izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2C19.⁹

N-demetyloklobazam ulega dalszej biotransformacji w wątrobie, gdzie powstaje 4-hydroksy-N-demetyloklobazam, głównie przy udziale izoenzymu CYP2C19.¹⁰

Szczególnie istotne są różnice w metabolizmie klobazamu u osób z różnymi fenotypami CYP2C19. Osoby wolno metabolizujące leki z udziałem tego izoenzymu wykazują nawet 5-krotnie wyższe stężenia N-demetyloklobazamu w osoczu w porównaniu do osób szybko metabolizujących.¹¹

Klobazam wykazuje również właściwości inhibicyjne wobec izoenzymu CYP2D6, choć efekt ten jest stosunkowo słaby. Badania interakcji z dekstrometorfanem (substratem CYP2D6) wykazały, że jednoczesne podawanie obu leków prowadzi do zwiększenia AUC dekstrometorfanu o 90% oraz wzrostu Cmax o 59%.¹²

Eliminacja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pozwoliła oszacować okresy półtrwania w fazie eliminacji dla klobazamu i jego aktywnego metabolitu N-demetyloklobazamu, które wynoszą odpowiednio 36 godzin oraz 79 godzin.¹³

Klobazam jest usuwany z organizmu głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalany przez nerki. Badania bilansu masy wykazały, że około 80% podanej dawki jest wykrywane w moczu, natomiast około 11% w kale. Tylko niewielki odsetek substancji jest wydalany w postaci niezmienionej: mniej niż 1% niezmienionego klobazamu oraz mniej niż 10% niezmienionego N-demetyloklobazamu jest wydalane przez nerki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne klobazamu wykazują istotne zmiany w określonych grupach pacjentów, co wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu leku w tych populacjach:

Kobiety w ciąży i karmienie piersią

Klobazam ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka matki. W obu przypadkach może osiągać stężenia terapeutyczne – zarówno we krwi płodu, jak i w mleku kobiecym.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce klobazamu po podaniu doustnym:

• Zmniejszenie klirensu leku¹⁶
• Wydłużenie końcowego okresu półtrwania¹⁷
• Zwiększenie objętości dystrybucji¹⁸

Powyższe zmiany mogą prowadzić do zwiększonego nagromadzenia leku w przypadku stosowania wielokrotnych dawek, w porównaniu do młodszych pacjentów. Co istotne, wpływ wieku na klirens i kumulację dotyczy zarówno klobazamu, jak i jego aktywnego metabolitu.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężką chorobą wątroby obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych klobazamu:

• Zwiększenie objętości dystrybucji²⁰
• Wydłużenie końcowego okresu półtrwania²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone stężenie klobazamu w osoczu, co jest prawdopodobnie spowodowane zaburzoną absorpcją leku. Co istotne, końcowy okres półtrwania klobazamu pozostaje w dużej mierze niezależny od czynności nerek.²²