Właściwości farmakokinetyczne leku Fostex

Fostex jest złożonym produktem leczniczym zawierającym beklometazonu dipropionian (BDP) i formoterolu fumaran dwuwodny w postaci aerozolu inhalacyjnego, roztworu. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje analizę obu substancji czynnych, ich wzajemnych interakcji oraz szczególnych aspektów farmakokinetycznych w różnych populacjach pacjentów.¹

Porównanie ekspozycji ogólnoustrojowej

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników porównano ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu produktu złożonego Fostex (4 rozpylenia po 100 + 6 mikrogramów) z ekspozycją na pojedyncze składniki – beklometazonu dipropionian CFC (4 rozpylenia po 250 mikrogramów) i formoterol HFA (4 rozpylenia po 6 mikrogramów). Zaobserwowano, że pole pod krzywą AUC dla głównego, aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35% i 19% mniejsze po podaniu produktu złożonego w porównaniu do podania samego beklometazonu dipropionianu CFC. Jednocześnie szybkość wchłaniania po podaniu produktu złożonego była większa (0,5 h vs 2 h).²

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne po jego podaniu w postaci preparatu złożonego, jak i po podaniu obu substancji oddzielnie. Natomiast całkowite narażenie ogólnoustrojowe było nieznacznie większe po podaniu produktu Fostex niż po podaniu obu substancji oddzielnie.³

Co istotne, nie wykazano dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem.⁴

Wpływ komory inhalacyjnej

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że w porównaniu do standardowych inhalatorów, stosowanie spejsera AeroChamber Plus zwiększa dostarczanie do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu, którym jest beklometazonu 17-monopropionian (o 41%), oraz formoterolu (o 45%). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe pozostawało bez zmian dla formoterolu, zmniejszone o 10% dla beklometazonu 17-monopropionianu i zwiększone dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu.⁵

Depozycja płucna

Badanie depozycji w płucach przeprowadzone u pacjentów ze stabilnym POChP, zdrowych ochotników i pacjentów chorych na astmę wykazało, że średnio 33% dawki nominalnej osadza się w płucach pacjentów chorych na POChP, 34% u osób zdrowych i 31% u pacjentów z astmą. Stężenia w osoczu beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu były porównywalne pomiędzy trzema grupami w ciągu 24 godzin po inhalacji. Całkowite stężenie beklometazonu dipropionianu było większe u pacjentów chorych na POChP w porównaniu z pacjentami chorymi na astmę i zdrowymi ochotnikami.⁶

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Młodzież (12-17 lat)

W badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką wykazano, że produkt Fostex nie był biorównoważny w stosunku do podawanych osobno beklometazonu dipropionianu i formoterolu o bardzo drobnych rozmiarach cząstek u młodzieży z astmą w wieku od 12 do 17 lat. Wynik ten był niezależny od zastosowania komory inhalacyjnej (Aerochamber Plus).⁷

W przypadku niezastosowania komory inhalacyjnej, dostępne dane wskazują na niższe maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu z produktu Fostex w porównaniu do osobnego skojarzenia (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax beklometazonu 17-monopropionianu wynosiło 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38).⁸

Gdy produkt Fostex był zastosowany z komorą inhalacyjną, maksymalne stężenie formoterolu w osoczu wzrosło o około 68% w porównaniu do osobnego skojarzenia składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Znaczenie kliniczne tych różnic w przypadku przewlekłego stosowania nie jest znane.⁹

Całkowite ogólnoustrojowe narażenie na formoterol (AUC0-t) było równoważne w porównaniu do osobnego skojarzenia składników, niezależnie od tego czy zastosowano komorę inhalacyjną, czy jej nie zastosowano. W przypadku beklometazonu 17-monopropionianu wykazano równoważność tylko wtedy, gdy nie zastosowano komory inhalacyjnej, podczas gdy 90% CI AUC0-t było nieco poza przedziałem równoważności, gdy zastosowano komorę inhalacyjną (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych 89,63% CI, 79,93; 100,50).¹⁰

Produkt Fostex stosowany bez użycia komory inhalacyjnej u młodzieży powodował niższą całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na beklometazonu 17-monopropionian lub równoważną na formoterol (AUC0-t) w porównaniu z tą obserwowaną u dorosłych. Ponadto średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) dla obu substancji były niższe u młodzieży niż u dorosłych.¹¹

Dzieci (5-11 lat)

W badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką produktu Fostex o mocy (50+6) mikrogramów na dawkę podany poprzez Aerochamber Plus nie był biorównoważny w stosunku do osobnego skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu u dzieci chorych na astmę w wieku od 5 do 11 lat.¹²

Wyniki badań wskazują na niższe AUC0-t i maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu z produktu Fostex o mocy (50+6) mikrogramów w porównaniu z osobnym skojarzeniem składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla beklometazonu 17-monopropionianu AUC0-t: 81%, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90% CI 70,1; 94,7).¹³

Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na formoterol (AUC0-t) była równoważna do ekspozycji ze skojarzenia osobnego składników, podczas gdy Cmax było nieco niższe dla produktu Fostex (50+6) w porównaniu ze skojarzeniem osobnym składników (punktowe oszacowanie współczynników skorygowanej wartości geometrycznej 92%, 90% CI 78; 108).¹⁴

Farmakokinetyka beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian (BDP) jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Ulega hydrolizie z udziałem esteraz do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu (B17MP), który wykazuje większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do proleku.¹⁵

Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm BDP

Beklometazonu dipropionian podany wziewnie jest szybko wchłaniany z płuc. Przed wchłonięciem następuje jego intensywna przemiana do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu z udziałem esteraz, które są obecne w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wynikiem wchłaniania z płuc (36%) i wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki.¹⁶

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, lecz w wyniku przemiany do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit. Zwiększanie wziewnej dawki prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.¹⁷

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% i 62% nominalnej dawki, odpowiednio dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu.¹⁸

Po podaniu dożylnym, rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 120 l/h), przy niewielkiej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 l). Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży.¹⁹

Eliminacja BDP

Beklometazonu dipropionian jest wydalany w większości z kałem, głównie w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h i 2,7 h, odpowiednio dla beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu.²⁰

Szczególne grupy pacjentów – BDP

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednakże ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie, do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu.²¹

Beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, dlatego nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na produkt u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²²

Farmakokinetyka formoterolu

Wchłanianie i dystrybucja formoterolu

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI: Metered Dose Inhaler) może wynosić od 60% do 90% dawki. Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego.²³

Maksymalne stężenie w osoczu leku w postaci niezmienionej osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin.²⁴

Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.²⁵

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny. Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.²⁶

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.²⁷

Eliminacja formoterolu

Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI: Dry Powder Inhalers) zwiększa się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio, wydalane jest odpowiednio 8% i 25% dawki formoterolu niezmienionego i dawki całkowitej.²⁸

Na podstawie pomiaru stężeń w osoczu u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki wynoszącej 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.²⁹

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane było w postaci glukuronidu. W sumie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.³⁰

Szczególne grupy pacjentów – formoterol

Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.³¹