Właściwości farmakokinetyczne
Fordiab 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Fordiab

Produkt leczniczy Fordiab (sytagliptyna + metformina) wykazuje właściwości farmakokinetyczne wynikające z jego kompozycji, która zawiera dwie substancje czynne: sytagliptynę (50 mg) oraz metforminę (850 mg lub 1000 mg). Badania biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie produktu złożonego w postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie w osoczu osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a wartość Cmax osiąga poziom 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny kształtuje się na poziomie około 87%. Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, co oznacza, że może być podawana zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24hr nie określono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24hr mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, a frakcja związana w sposób odwracalny stanowi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma charakter drugorzędny w procesie eliminacji leku. Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej (około 79% wydalane jest z moczem w formie niezmienionej). Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one w stężeniach śladowych i nie są odpowiedzialne za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny, blisko 100% podanej dawki jest eliminowane w ciągu tygodnia – 13% z kałem i 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalny stopień akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, chociaż jego kliniczne znaczenie nie zostało w pełni ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednakże cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach terapeutycznych, lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM). W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny jest zasadniczo podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu odpowiednio o około 1,2 i 1,6 razy w porównaniu do osób zdrowych. Te zmiany nie są jednak klinicznie istotne i nie wymagają dostosowania dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Fordiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy (13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Fordiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh), jednak ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek nie jest konieczne. Analizy farmakokinetyczne w populacji przeprowadzone na podstawie danych z badań fazy I i II wykazały, że wiek pacjenta nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę leku. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było jedynie o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyki sytagliptyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Fordiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne cechy charakterystyczne populacji

Dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że te cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, Tmax osiągany jest po około 2,5 godzinach. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u osób zdrowych około 50-60%. Po podaniu doustnym, około 20-30% niewchłoniętej dawki zostaje odzyskane z kału.¹⁷

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnym przenikaniem. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma prawdopodobnie charakter nieliniowy. Przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągane są po 24-48 godzinach i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/ml. W badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁸

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie metforminy, powodując zmniejszenie jego stopnia oraz niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano: zmniejszenie szczytowego stężenia w osoczu o 40%, spadek wartości AUC o 25% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.¹⁹

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l.²⁰

Metabolizm metforminy

Metformina wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów tego leku.²¹

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi powyżej 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno poprzez przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z upośledzeniem czynności nerek klirens nerkowy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>22}