Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fordiab 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fordiab

Produkt leczniczy Fordiab, zawierający sytagliptynę (50 mg) w skojarzeniu z metforminą (850 mg lub 1000 mg), nie został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym na modelach zwierzęcych jako preparat złożony. Dostępne dane pochodzą głównie z badań, w których substancje aktywne były oceniane oddzielnie lub z ograniczonych badań skojarzonych.¹

Badania toksykologiczne produktu skojarzonego

Przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną. Istotnym jest, że w terapii skojarzonej nie zaobserwowano żadnego dodatkowego działania toksycznego w porównaniu do monoterapii metforminą. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) ustalono dla sytagliptyny na wartość około 6-krotnie wyższą niż ekspozycja u ludzi, natomiast dla metforminy wartość ta wynosiła około 2,5-krotność poziomu narażenia człowieka.²

Przedkliniczne dane dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny została zaobserwowana w badaniach na gryzoniach, przy czym efekty toksyczne w wątrobie i nerkach występowały przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy 19-krotnym przekroczeniu narażenia człowieka nie odnotowano żadnych efektów niepożądanych.³

U szczurów zaobserwowano również nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy ekspozycji 67-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne. W 14-tygodniowym badaniu na szczurach przy 58-krotnym narażeniu nie odnotowano wpływu na uzębienie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23 razy wyższej niż w warunkach klinicznych zaobserwowano przemijające objawy neurotoksyczności, w tym:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• białe, pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Badania histologiczne wykazały również zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy podobnym poziomie ekspozycji (23-krotność narażenia człowieka). Przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie obserwowano żadnych z wymienionych efektów.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. W zakresie działania rakotwórczego, nie zaobserwowano takiego efektu u myszy, natomiast u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy ekspozycji 58-krotnie przekraczającej narażenie człowieka.⁶

Istotnym jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania zmian nowotworowych może być zjawiskiem wtórnym do przewlekłej hepatotoksyczności przy wysokich dawkach. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (przy 19-krotności narażenia klinicznego nie obserwowano efektów), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie dla ludzi.⁷

Toksyczność reprodukcyjna sytagliptyny

Nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono działań niepożądanych sytagliptyny.⁹

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików toksyczny wpływ na matkę obserwowano przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Warto odnotować, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, a wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1.¹¹

Przedkliniczne dane dotyczące metforminy

Konwencjonalne badania farmakologiczne metforminy dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Powyższe dane wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa przedklinicznego dla produktu Fordiab, z odpowiednio szerokim marginesem bezpieczeństwa dla obu substancji czynnych w stosunku do dawek stosowanych u ludzi.¹³