Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fordiab, zawierający połączenie sytagliptyny (50 mg) i metforminy (850 mg lub 1000 mg), wykazuje złożony profil interakcji lekowych, wynikający z właściwości obu substancji czynnych. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki żadnej z tych substancji.¹

Warto zauważyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji preparatu Fordiab z innymi produktami leczniczymi. Dostępne dane dotyczą interakcji poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy – stosowanych oddzielnie.²

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie jest niezalecane

Istnieją pewne substancje, których jednoczesne stosowanie z produktem Fordiab jest jednoznacznie niezalecane ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych:

• Alkohol – jego spożywanie podczas terapii lekiem Fordiab wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.³
• Środki kontrastowe zawierające jod – stosowanie produktu Fordiab musi zostać przerwane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub w trakcie takiego badania. Ponowne wdrożenie leczenia możliwe jest najwcześniej po 48 godzinach od badania i tylko pod warunkiem przeprowadzenia ponownej oceny czynności nerek, która potwierdzi ich stabilny stan.⁴

Skojarzenia leków wymagające szczególnych środków ostrożności

Niektóre produkty lecznicze, mimo że nie są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania łącznie z preparatem Fordiab, wymagają zachowania szczególnej ostrożności i monitorowania pacjenta:

• Leki wpływające na czynność nerek – produkty lecznicze, które mogą niekorzystnie wpływać na funkcję nerek, zwiększają ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Do tej grupy leków należą niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) z selektywnymi inhibitorami COX-2 włącznie, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II oraz leki moczopędne, zwłaszcza diuretyki pętlowe. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z produktem Fordiab niezbędne jest systematyczne monitorowanie parametrów nerkowych.⁵
• Leki wpływające na transport metforminy w nerkach – inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2) i transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir czy cymetydyna, mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko kwasicy mleczanowej. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków wskazane jest ścisłe monitorowanie kontroli glikemii oraz rozważenie modyfikacji dawkowania w ramach zalecanych schematów.⁶
• Leki o działaniu hiperglikemicznym – glikokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych oraz diuretyki mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi. Podczas rozpoczynania terapii tymi lekami u pacjentów przyjmujących Fordiab konieczne jest częstsze monitorowanie glikemii oraz ewentualne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.⁷
• Inhibitory ACE – mogą powodować obniżenie stężenia glukozy we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Fordiab może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.⁸

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Dane z badań in vitro oraz badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji pomiędzy sytagliptyną a innymi lekami jest stosunkowo niskie.⁹

Metabolizm sytagliptyny zachodzi głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek przemiany metaboliczne mają tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Jednakże u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), metabolizm może odgrywać istotniejszą rolę w eliminacji tej substancji.¹⁰

Z tego względu silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Należy jednak podkreślić, że wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był dotychczas oceniany w badaniach klinicznych.¹¹

Badania transportu leku prowadzone w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny z udziałem OAT3 może być hamowany przez probenecyd, choć ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji ocenia się jako niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było przedmiotem badań in vivo.¹²

Cyklosporyna – jest silnym inhibitorem glikoproteiny p, dlatego przeprowadzono badanie oceniające jej wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej 100 mg i cyklosporyny w pojedynczej dawce doustnej 600 mg powodowało zwiększenie AUC i Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian nie uznano jednak za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie, dlatego nie należy spodziewać się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹³

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Sytagliptyna wykazuje ograniczony wpływ na farmakokinetykę innych leków:

• Digoksyna – sytagliptyna nieznacznie wpływa na stężenie digoksyny w osoczu. Po 10-dniowym jednoczesnym stosowaniu digoksyny (0,25 mg) i sytagliptyny (100 mg/dobę) wartość AUC dla digoksyny zwiększała się średnio o 11%, a wartość Cmax o 18%. Choć nie zaleca się rutynowego dostosowywania dawki digoksyny, wskazane jest monitorowanie pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną, gdy stosują ją równolegle z sytagliptyną.¹⁴

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała istotnych zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych. Wskazuje to na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Należy jednak zauważyć, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.¹⁵

Interakcje produktu Fordiab z alkoholem

Interakcja między produktem Fordiab a alkoholem stanowi szczególny obszar zagrożenia dla pacjentów. Zatrucie alkoholem w trakcie stosowania tego leku jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej – poważnego i potencjalnie śmiertelnego powikłania terapii metforminą.¹⁶

Ryzyko to jest szczególnie wysokie w następujących sytuacjach:

• Głodzenie – spożycie alkoholu w stanie głodu podczas stosowania metforminy znacząco zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej
• Niedożywienie – pacjenci z niedoborami żywieniowymi są bardziej podatni na negatywne skutki interakcji alkohol-metformina
• Zaburzenia czynności wątroby – zarówno alkohol, jak i metformina są metabolizowane w wątrobie; współistniejąca choroba wątroby lub jej uszkodzenie przez alkohol dodatkowo zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej

Z uwagi na powyższe zagrożenia, pacjentom stosującym Fordiab należy stanowczo odradzać spożywanie alkoholu. Powiązanie metforminy i etanolu jest klasyfikowane jako interakcja wysokiego ryzyka, co powinno być jasno komunikowane każdemu pacjentowi.

Tabela interakcji