Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno przy podaniu dożylnym, jak i doustnym, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną umożliwiającą elastyczne dostosowanie drogi podania do stanu klinicznego pacjenta.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol wykazuje doskonałą biodostępność przekraczającą 90% wartości uzyskiwanych po podaniu dożylnym. Istotnym aspektem jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces absorpcji leku, co eliminuje konieczność dostosowywania pory przyjmowania do posiłków. Maksymalne stężenie w osoczu przy podaniu na czczo osiągane jest względnie szybko, bo już po 0,5-1,5 godziny od momentu przyjęcia. Flukonazol wykazuje liniową farmakokinetykę – stężenia osiągane w osoczu są proporcjonalne do zastosowanej dawki.²

Przy stosowaniu wielokrotnych dawek dobowych, 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach terapii. Istnieje jednak możliwość przyspieszenia osiągnięcia terapeutycznego stężenia leku poprzez zastosowanie dawki nasycającej w pierwszej dobie leczenia (podwójna dawka dobowa), co umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już po 48 godzinach od rozpoczęcia terapii.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest słabe i wynosi zaledwie 11-12%, co odróżnia ten lek od wielu innych przeciwgrzybiczych związków azolowych o wysokim stopniu wiązania z białkami.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację tkankową i przenika do wszystkich płynów ustrojowych. Stężenia w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami osiąganymi w osoczu. W przypadku pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężeń osoczowych, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Szczególnie istotną cechą flukonazolu jest znacząca kumulacja w tkankach skórnych. W warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych osiągane są stężenia przekraczające poziomy osoczowe. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej, osiągając przy dawce 50 mg na dobę, stężenie 73 μg/g po 12 dniach terapii, a nawet 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymuje się stężenie 5,8 μg/g. Przy dawkowaniu 150 mg raz w tygodniu, stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 μg/g, a po kolejnych 7 dniach od drugiej dawki nadal utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Flukonazol wykazuje również zdolność przenikania do płytki paznokciowej. Po czterech miesiącach stosowania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenie leku w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, lek pozostaje wykrywalny w tkance paznokciowej nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej. Lek jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co należy uwzględnić przy analizie potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy cytochromu P450.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schematach jednodawkowych w kandydozie pochwy oraz raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach. Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens leku jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. We krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu z typowych 30 godzin aż do 98 godzin. W związku z tym u tych pacjentów konieczna jest odpowiednia redukcja dawki leku. Flukonazol może być usuwany z organizmu podczas hemodializy, która eliminuje około 50% leku w trakcie 3-godzinnej sesji. W mniejszym stopniu lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.¹⁰

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u dziesięciu kobiet karmiących piersią, które otrzymały pojedynczą dawkę 150 mg flukonazolu, wykazało obecność leku w mleku matki. Średnie stężenie flukonazolu w mleku osiągało około 98% stężenia wykrywanego w osoczu matek. Maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło średnio 2,61 mg/l i było osiągane po 5,2 godzinach od podania leku.¹¹

Na podstawie uzyskanych danych oszacowano, że przy średnim spożyciu mleka wynoszącym 150 ml/kg masy ciała na dobę, dziecko karmione piersią otrzymuje flukonazol w dawce około 0,39 mg/kg masy ciała na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków poniżej 2 tygodnia życia lub 13% dawki zalecanej w leczeniu kandydozy błony śluzowej u niemowląt.¹²

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z pięciu badań, w których uczestniczyło łącznie 113 pacjentów pediatrycznych. Badania te obejmowały zarówno podanie pojedynczej dawki (2 badania), jak i dawek wielokrotnych (2 badania), a także ocenę farmakokinetyki u wcześniaków (1 badanie). Dodatkowo uzyskano dane z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych.¹³

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg masy ciała, pole pod krzywą (AUC) wynosiło około 38 μg·h/ml na każdy 1 mg/kg masy ciała dawki. Średni okres półtrwania leku w fazie eliminacji mieścił się w zakresie 15-18 godzin, natomiast objętość dystrybucji po wielokrotnym podaniu wynosiła około 880 ml/kg masy ciała.¹⁴

U młodszych dzieci, w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 3 mg/kg masy ciała, obserwowano dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji – około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg masy ciała.¹⁵

Szczególnie interesujące są dane dotyczące wcześniaków, u których farmakokinetyka flukonazolu znacząco różni się od pozostałych grup wiekowych. W badaniu obejmującym 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży (zakres urodzeniowej masy ciała: 0,75-1,1 kg), pierwszą dawkę leku podano w wieku około 24 godzin (zakres 9-36 godzin). Siedmiu pacjentów ukończyło pełny protokół badania, obejmujący pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg masy ciała, podawanych co 72 godziny.¹⁶

U wcześniaków obserwowano znacząco wydłużony okres półtrwania flukonazolu, który wynosił średnio 74 godziny (zakres 44-185) w pierwszej dobie życia, następnie ulegał stopniowemu skróceniu do 53 godzin (zakres 30-131) w 7. dniu i 47 godzin (zakres 27-68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (AUC) wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173-385) w pierwszej dobie, następnie zwiększało się do 490 μg·h/ml (zakres 292-734) w 7. dniu i zmniejszało do 360 μg·h/ml (zakres 167-566) w 13. dniu. Objętość dystrybucji początkowo wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w pierwszej dobie, potem zwiększała się do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w 7. dniu i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w 13. dniu.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie (10 z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne), wykazało istotne różnice w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób starszych maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 1,54 μg/ml i było osiągane po około 1,3 godziny od podania. Średnie pole pod krzywą (AUC) wynosiło 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godziny.¹⁸

Wszystkie wymienione parametry farmakokinetyczne są większe niż analogiczne wartości u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax flukonazolu. U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano również mniejsze niż u osób młodszych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin (22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg masy ciała). Zmiany parametrów farmakokinetycznych flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej związane z typowym dla tej grupy wiekowej osłabieniem czynności nerek.¹⁹