Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flukonazol Actavis 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flukonazol Actavis

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu wykazują, że efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych mają ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ wystąpiły po ekspozycji na dawki znacząco przewyższające te stosowane u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań dotyczących rakotwórczości, mutagenezy oraz wpływu na reprodukcję.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące na myszach i szczurach, którym podawano doustnie dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę (około 2-7 razy więcej niż dawka zalecana u ludzi), flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Jedynym istotnym znaleziskiem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone zostały kompleksowe badania potencjału mutagennego flukonazolu, które nie wykazały jego działania mutagennego. Badania obejmowały:

• Testy na 4 szczepach Salmonella typhimurium zarówno z aktywacją, jak i bez aktywacji metabolicznej
• Badania na komórkach L5178Y chłoniaka u myszy
• Badania cytogenetyczne in vivo na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnym flukonazolu
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 mikrogramów/ml

We wszystkich wyżej wymienionych testach nie stwierdzono działania mutagennego ani występowania mutacji chromosomalnych.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu flukonazolu na reprodukcję wykazały różnorodne efekty w zależności od stosowanej dawki. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki:

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wpływał negatywnie na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano lek:

• Doustnie w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę
• Pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała

Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na zdolności reprodukcyjne badanych zwierząt.⁴

Wpływ na płód

W badaniach na płodach szczurzych zaobserwowano zależny od dawki wpływ teratogenny:

Powyższe zmiany teratogenne obserwowano przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁵

Wpływ na przebieg porodu

Zaobserwowano wpływ flukonazolu na przebieg porodu u szczurów:

• Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc. stwierdzono niewielkie opóźnienie rozpoczęcia porodu
• Po dożylnym podaniu dawek 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. u niektórych samic stwierdzono przedłużony poród
• Zaburzenia porodu w tym zakresie dawkowania powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków

Warto podkreślić, że obserwowany wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami obniżania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Co istotne, podobnych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co potwierdza specyficzny dla gatunku (szczurów) mechanizm tego działania.⁶